孙华 王静 陈大伟
上海凯宝新谊（新乡）药业有限公司 河南省新乡县 453700
摘要：冷冻干燥技术是一个综合了理化和药学多领域的知识的技术，在目前的研究和开发的过程中还存在着许多的缺点，因此不同的药物制剂的冻干都需要更进一步的研究和改进细节，从而提高冷冻干燥技术的作用。
关键词：冷冻干燥技术;冻干剂;药物制剂;冷冻干燥过程
一、冷冻干燥技术的发展
随着药物制剂的大规模生产，冷冻干燥技术也不断创新应用，冷冻干燥技术的出现主要得益于制冷机和真空泵的出现，冷冻干燥技术主要将干燥和冷冻方法进行充分结合，以此实现生物体的脱水工作。在 19世纪初，国外主要采取冷冻干燥技术进行血清、病毒、菌种等的保存，且长时间内能够保持较为稳定的理化性质，继而逐渐用该技术进行医药方面的推广应用。就冷冻干燥技术的具体应用上，其主要是将材料进行冷冻到结晶点温度以下，促使该材料出现固态化凝固，其次需要在减压低温情况下进行材料内部水分的生化处理，使得材料完成低温脱水干燥过程。该整体过程主要对水进行凝固和升华，且水的干燥变化主要表现为低温低压下的物理形式。当前市场上医药行业对于药物制剂的冷冻干燥是研发阶段中一个较为重要的环节，我国医药行业的进步也促使冷冻干燥技术大规模发展创新，对于优化药物制剂的质量具有重要的现实作用。
二、药物制剂中冷冻干燥技术的分析
作为药物制剂提升质量稳定性的重要技术，冷冻干燥技术主要适用于药制剂当中的胶体载体（纳米粒、脂质体等），载体性能发挥的最大阻碍因素则是其应用过程中的较大理化性质不稳定性，胶体载体理化性质的变异主要发生在长期水容易环境储存过程中，因此，为有效优化胶体载体的指令稳定性，需要考虑将其内部的水分进行有效消除，一般而言，药物试剂中水分存在的形式可以分为以下两类，其一是游离自由水，主要表现为渗透和吸附形式存在于药物试剂内部的孔隙当中，与药物试剂的其他化学成分以物化、机械形式进行结合 ；其次则是结构水，该形式的水分则主要表现为化学键的形式构成药物试剂的主体。冷冻干燥技术的应用主要是将药物试剂内部的游离自由水进行升华形式的去除。目前市场上应用的干燥技术种类繁多，但是冷冻干燥法具有其较为明显的应用优势，具体变表在以下几个方面，首先是分装工作可以在药物试剂冻结之前进行，且能够避免造成剂量准确性丧失 ；干燥在低温环境下进行，能够有效避免药物试剂的热敏感物质的破坏 ；低温下的缺氧干燥处理，则能够减少药物试剂的氧化现象，避免造成细菌的生长环境 ；再者，彻底脱水工作也有助于药物试剂的长期运输储存等，在药物试剂冻结后能够保持原先药物试剂的外观形态，且后期处理能够具备良好的复水性，药物试剂在后期能够通过高效的吸水形成原先的生产状态。药物试剂的冷冻干燥技术应用流程包含以下方面，即固化处理、升华干燥、二次干燥。这三个阶段当中极容易出现多种不可预料外界因素造成药物试剂的质量缺陷，为此，技术人员在进行冷冻干燥处理过程中，需要对不同影响因素进行识别分析，控制后续冷冻干燥的流程稳定性。
三、冷冻干燥技术在药物制剂中的作用
为了提高药物制剂产品的稳定性，人们通常就是使用冷冻干燥技术，应用范围涉及了胶体载体。水溶液长期储存过程中，物理和化学上的不稳定性则在极大程度上限制着载体的使用。为了提高两方面的稳定性，体系中的水就需要被去除，而其中水以游离水和结构水两种方式存在，冷冻干燥技术就是去除游离水的部分。
相比于其他的干燥方法，冷冻干燥法有着很多优势，因此是更好的选择。这些优势包括：在冻结前，药液分装不会影响准确性；干燥的药品在低压下处于缺氧的状态，因此不容易氧化和滋生细菌；冷冻干燥能够使药品保持一定的外观形态；低温干燥的药品的热敏物资也不容易被破坏；最后，彻底而充分的脱水能够适应长时间的运输和储存。
四、影响冻干制剂质量的因素
影响药物试剂冷冻干燥质量的因素较多，药物试剂在经过冻结干燥后都需要保持一定的外观形态完整性，且在后续的应用中能够实现快速的复溶，尤其对于药物试剂自身的颗粒粒径、活性等理化性质不能够发生较大变化，需要控制长周期下的稳定性，并且需要满足重要指标的技术标准相关规定。根据相关数据统计资料表明，冷冻干燥药物试剂的质量影响因素可以分为以下三个方面。
首先是药物试剂处方组成，当前的冷冻干燥技术中常规采取的冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇等糖类物质，糖类物质保护剂可以在冻干阶段产生较大的作用，但是在具体实际应用中仍旧存在较为明显的缺陷，根据相关分离理论，糖类物质自身的结构骨架对于药物试剂的分子之间具备一定的障碍，继而影响药物试剂颗粒的凝结，且当糖类物质骨架呈现玻璃态势，也会对药物试剂颗粒的扩散合冰晶的形成造成严重的阻碍；干燥阶段发生的水置换，作为水替代物质，糖类也会造成大量的氢键等化学键，强化了药物试剂的稳定性。
其次，药物的理化性质也对冷冻干燥有着影响，另外冻干机的种类、体积高度等也可以造成对冻干效果的影响。箱式冻干机是通常被应用选择的，因为它能控制温度，也可以控制压力。各方面的因素都会对冻干效果有着影响，因此选择合适的冻干容器是很关键的一步。
五、小结
总而言之，药物试剂的冷冻干燥技术涉及多个物理化学等综合性学科，高质量的冷冻干燥技术还处于研发创新阶段，目前的冷冻干燥技术主要表现为时间周期长、设备结构复杂、能源消耗大的缺点，为此，技术人员需要针对不同的药物试剂化学物理特点进行冷冻干燥过程中不同药物机理的分析研究，不断优化低温下的热质传导理论，引进先进的设备技术，最终促进冷冻干燥技术在我国药品行业更为广泛地应用。
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作者简介：孙华（1991-05-02），女，汉族，籍贯：河南省新乡市，当前职务：化验员，当前职称：助理工程师，学历：专科(高自考本科)，研究方向：医药工程(药物制剂技术)