冯玉宝
广东省珠海市高新区人民医院 广东省 珠海市519085
摘要：轻型急性缺血性脑卒中主要是指存有轻度神经功能受损的急性缺血性脑卒中患者，美国国立卫生研究院神经功能缺损量表（NIHSS）评分≤3分。此类患者若能及早接受规范治疗，能够促使神经功能完全恢复，后遗症发生率低，有利于改善患者生存质量。应用阿替普酶溶栓疗法已成为轻型急性缺血性脑卒中患者早期治疗的临床共识，能够有效优化患者颅内微循环，改善神经功能，疗效显著。
关键词：阿替普酶；溶栓；高龄；轻型急性；卒中；疗效；安全性
1、引言:近年，社会老龄化进程严重加剧。有研究表明，高龄为急性缺血性脑卒中发生的独立危险因素，同时也是预后不良的独立预测因素。而且大部分高龄患者合并各种基础疾病，使脑出血发生率明显增加。那么，高龄（≥80岁以上）轻型急性缺血性脑卒中患者进行阿替普酶溶栓是否受益，是否会增加病死率一直困扰医师、患者。2013年美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）治疗指南提出，急性缺血性脑卒中发病3～4.5h以内，高龄是静脉溶栓的相对禁忌症。但日本有学者临床研究发现，87例高龄急性缺血性脑卒中接受低剂量阿替普酶溶栓治疗，效果显著且安全。
然而，高龄轻型急性缺血性脑卒中患者发病4.5h内予以静脉溶栓治疗对预后影响研究持有不同的观点。《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》关于高龄卒中患者是否接受静脉溶栓的意见是，考虑高龄急性缺血脑卒中患者组织脏器功能退化、机体储备功能差、整体预后不良等，其静脉溶栓治疗出血风险高与青壮年，但高龄患者静脉溶栓仍可受益。
现为进一步了解高龄轻型急性缺血性脑卒中患者应用阿替普酶溶栓治疗的有效性及安全性，本研究通过对2019年10月至2020年10月我院神经内科收治的60例轻型急性缺血性脑卒中患者进行分组研究，将60～79岁接受阿替普酶溶栓治疗的20例低龄老年患者设为低龄溶栓组，将≥80岁接受阿替普酶溶栓治疗的20例高龄患者设为高龄溶栓组，另将≥80岁不接受溶栓治疗仅予以双抗血小板聚集治疗的20例患者设为高龄非溶栓组，比较三组治疗有效率、病情恶化率以及出血转化率。
2、阿替普酶静脉溶栓用法:阿替普酶主要作用是激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之变为纤溶酶，从而溶解血栓。临床上常用于急性缺血性脑卒中。具体用法如下：急性缺血性脑卒中，发作4.5小时之内，使用阿替普酶，一般推荐剂量为0.9mg/kg体重，总量的10%静脉推入，剩下的60分钟之内持续静脉滴注。
3、研究目标:本研究主要比较接受阿替普酶溶栓治疗低龄老年轻型急性缺血性脑卒中患者、接受阿替普酶溶栓治疗高龄轻型急性缺血性脑卒中患者、不接受阿替普酶溶栓治疗轻型急性缺血性脑卒中高龄患者的临床治疗总有效率、出血发生率以及预后转归情况，旨在探讨阿替普酶静脉溶栓治疗高龄轻型急性缺血性脑卒中的临床疗效和安全性。
4、研究内容4.1研究对象:研究的总体为2019年10月-2020年10月我院神经内科收治的120例轻型急性缺血性脑卒中患者进行分组研究，其中，将60～79岁接受阿替普酶溶栓治疗的40例低龄老年患者设为低龄溶栓组，将≥80岁接受阿替普酶溶栓治疗的40例高龄患者设为高龄溶栓组，另将≥80岁不接受溶栓治疗仅予以双抗血小板聚集治疗的40例患者设为高龄非溶栓组。收集三组患者的性别、年龄、合并基础疾病（冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症等）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、发病至用药治疗时间。
纳入标准：①符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》制定的急性缺血性脑卒中的相关诊断标准，且经颅脑CT、MRI检测证实；②入院时患者意识清醒，格拉斯哥昏迷评分（GCS）>14分，且NIHSS评分在0-3分之间，属于轻型脑卒中；③低龄溶栓组患者年龄在60-79岁之间，高龄溶栓组、高龄非溶栓组患者年龄≥80岁；④发病时间至开始用药治疗时间少于4.5h；⑤患者、家属签署了知情同意书。
排除标准：①新发脑梗死后未满90d；②伴有急性心肌梗死；③近3个月内有头部手术史、颅脑外伤史；③颅脑CT显示出血性脑卒中；④伴有癫痫、颅内肿瘤、动静脉畸形等颅脑疾病；⑤伴有消化道、泌尿系等出血性疾病；⑥中重度脑卒中；⑦凝血功能障碍。
4.2治疗方法:低龄溶栓组予以阿替普酶溶栓治疗，阿替普酶（0.9mg/kg）加入生理盐水100ml，最大剂量不超过90mg，其中10%于1min内静脉推注完毕，余下剂量于1h内静脉滴注完毕。溶栓24小时后予以颅脑CT检测，证实病人无出血后采用氯吡格雷、阿司匹林治疗。
高龄溶栓组予以阿替普酶溶栓治疗，阿替普酶用法用量以及后续阿司匹林、氯吡格雷治疗方案均与低龄溶栓组相同。
高龄非溶栓组不进行阿替普酶溶栓，而是应用阿司匹林联合氯吡格雷，除上述治疗措施外，三组均予以吸氧、改善脑部循环，阿托伐他汀降脂稳定粥样斑块等支持治疗，伴有高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病者予以调脂、降压、降糖等对症治疗。两组观察治疗2周。
5、观察指标:5.1对比三组治疗前、治疗2周后凝血功能指标变化情况，包括活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（D-D）5项指标。
5.2对比三组治疗前、治疗2周后生活自理能力评分变化情况。选用Barthel指数评定量表进行评价，此量表包括进食、用杯饮水、穿衣、洗涮、如厕、平地行走、从椅子坐起、上下楼梯等内容，总分100分，分值愈高，表示病人的生活自理能力愈强。
5.3对比三组治疗前、治疗2周后神经功能情况。选用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对病人的神经功能予以评价，分值范围0-35分，得分愈高，说明神经功能受损愈严重。
5.4对比三组治疗的安全性，包括症状性颅内出血、牙龈出血、泌尿道出血等出血事件以及90d死亡率。其中症状性颅内出血诊断标准：缺血性脑卒中患者均能够治疗后经颅脑CT证实并发脑出血，且NIHSS评分较治疗前增加4分以上。
5.5对比三组预后改善情况。在发病90天后对病人进行随访，选用Rankin量表（mRS）进行评价，预后转归判断标准：预后良好：mRS得分在0-2分之间，可独立自理生活，有轻微或无神经功能受损；预后不良：mRS评分在3-5分之间，伴有中重度残疾，或病死。
6、阿替普酶静脉溶栓治疗高龄轻型急性缺血性卒中的疗效的安全性与有效性分析:急性缺血性卒中静脉溶栓的要求高、风险大，因此溶栓药物阿替普酶的安全性不容忽视。阿替普酶最严重的不良反应之一是出血（包括ICH及颅外出血），其中症状性颅内出血（sICH）的发生直接影响静脉溶栓治疗的最终转归。既然sICH与神经功能恶化甚至死亡有关，那么静脉溶栓是否会导致总体死亡率增加呢？在NINDS的一项研究中，研究者发现静脉溶栓组的总体死亡率为17%，显著低于安慰剂组（21%）。SITS-MOST研究显示静脉溶栓死亡率为11.3%，同时发现静脉溶栓治疗虽然增加了sICH的发生率，但并不增加总体死亡率，而且能有效降低急性缺血性卒中幸存者的残疾率，从而提高其生活质量。Sandercock等进行了一项mata分析，纳入于2000年至2011年接受静脉溶栓治疗的3035例急性缺血性卒中患者（包括年龄>80岁的高龄患者），结果发现静脉溶栓安全、有效。