刘青云
云南大学附属医院 650021
前言：华法林主要用于抗凝治疗，使用方便、疗效显著，但作为常用的抗凝血药，容易受到患者依从性、药物和食物的影响，从而导致抗凝不足或者出血倾向。本文通过阐述华法林的药理作用、副作用、影响因素，通过实验室检查和患者用药教育，为患者提供规范化、个体化治疗方案，从而促使临床医生和患者合理安全用药。
华法林属于香豆素类口服抗凝药，与维生素K竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制, 这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段 (有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果。
1.适用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。5个大型临床试验的荟萃分析结果显示：华法林抗凝治疗使卒中的发生率下降68％、死亡率下降33％、复合终点事件(卒中、体循环栓塞和死亡)发生率下降48％，而且在有血栓栓塞高危因素(如高龄、高血压、有栓塞史、糖尿病)的患者获益更明显，由此确立了华法林抗凝治疗的重要性。调查发现，随着华法林应用的增加，缺血性卒中发生率相应减少，而出血性卒中发生率基本保持不变[1]。华法林在长期临床应用中，挽救了大量的生命。华法林在美国和欧洲人中的应用较高，而在中国人中的应用较低[3]。以房颤为例，在美国和欧洲，房颤患者华法林的使用率为68％～70％，而在中国，仅为2．7％L3]。华法林的不足(治疗窗窄、个体剂量差异大、起效和失效时间长、影响因素多)、 适合中国人种的个体华法林给药方案的缺失以及对华法林抗凝作用重要性认识的不够，使国内的临床医生高估了华法林的出血风险，导致了华法林在中国的应用偏低[2]。
2.下肢深静脉血栓和肺栓塞，每年口服抗凝治疗引起严重出血的危险性为3％，死亡率为0．6％；年血栓栓复发率为12％，死亡率为5％～7％；肺栓塞患者死亡率更高。停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存在者可接受长期抗凝治疗。现临床常用判定抗凝疗程的原则为：(1)近段复发性血栓患者的抗凝时间长于远段孤立性血栓者；(2)近段深静脉血栓患 者的抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因未能去除者应≥6个月；(3)发作>1次的特发性近段静脉血栓患者， 血栓并发恶性肿瘤者，纯合子型第V因子Leiden基因型静脉血栓患者，抗磷脂抗体综合征患者，抗凝血酶…、蛋白质C、S缺乏者以及实验室检查有血栓形成倾向者应予以长期抗凝治疗。通常,在肝素或低分子肝素治疗的基础上联合口服华法林治疗，应用肝素4-5日以上或 连续2日国际标准化比值(INR)>2.O后停用肝素，持续华法林口服6个月以上，维持INR于2.0～3.0[4]。
3.非瓣膜病性房颤：所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的 TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12% , 年龄65-75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。强烈推荐有适应证的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标 INR 2.5（2.0-3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。
如何选择抗凝药，结合文献和指南，建议如下：
1. 对于房颤伴所有机械瓣均不适用于新型口服抗凝药，房颤伴中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用新型口服抗凝药，而应选择华法林。
2. 华法林相关的药物基因多态性、华法林的先天性抵抗、凝血因子的基因突变、药物的相互影响药效学方面的相互作用、疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 、个体差异对华法林抗凝作用的影响等均可影响其药理学效应。有条件患者可推荐做法林药物代谢基因组学。
3.服用华法林时应该建议患者严格遵守所需的处方剂量,不要自行服用或中止任何其他药物,包括水杨酸盐、OTC药品和中草药(如丹参、当归、银杏叶等),避免饮酒。
4.服用华法林时应该定期检测血药浓度和INR。确保INR 在2-3之间。如INR在3 - 4 之间者,平均需要停药 2 天,对 INR>4. 0 者,需要停药 4- 5 天。
参考文献：
[l]. Shroff GR，Solid CA，Herzog CA．Temporal trends in ischemic stroke and anticoagulation therapy among Medicare patients with atrialfibrillation：a 15一year perspective(1992-2007)[J]．JAMA Intern Med，2013，173(2)：159-160．DOI：10．100l／ jamainternmed．2013．1579．
[2] 高鹏，方全，王佳丽，等．非瓣膜病心房颤动患者抗凝不足状 况及原因分析[J]．中华心血管病杂志，2013，41(11)：931- 934．DOI：10.3760／cma．j．issn．0253-3758．2013．11．008．
[3] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专 业委员会．华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]．中华内科杂 志，2013，52(1)：76-82．DOI：10．3760／cma．j．issn．0578．1426.2013.01．027．
[4] Abdel-Razeq H，Qari M，Kristensen J，et al.Guidelines for diagnosis and treatment Of deep venous thrombosis and pulmonary embolism．Methods Mol Med．2004．93:267—292.