董昆
广西医科大学第一附属医院器官移植科530021
摘要：缺血再灌注损伤是肝移植术后最常发生的并发症之一，它对于进行移植手术患者的预后及和术后生存率。干扰素调节因子-1（IRF-1）是一种可以调控转录的细胞因子，与免疫防御、细胞周期和凋亡、癌症等多种病理生理过程有关。有研究结果发现 IRF-1 通过调节多种炎症介质的表达加重肝脏的缺血再灌注损伤。本研究探究 IRF-1 的调节作用在肝移植术后缺血再灌注损伤发生的变化，旨在寻求减少缺血再灌注损伤的有效方法，提高患者的预后。
关键词：IRF-1；缺血再灌注损伤；肝移植
伴随我国医疗技术的不断发展进步，经保守治疗无效，约6~12个月内可能死亡的患者均应考虑进行肝脏移植。我国肝炎后的终末期肝硬化是肝脏移植的最常见原因，其次是肝癌和各种肝功能衰竭。肝脏缺血再灌注损伤(IRI)是指在肝脏长时间缺血的基础上，恢复血液灌注，即复灌复氧后肝脏缺血和组织损伤不但不减轻，反而加重甚至发生不可逆损伤的现象[1]。这对患者的肝移植术后的预后十分地不利。在 2006 年时，有报道称首次发现 IRF-1 在肝脏 IRI 中的作用，其研究结果发现 IRF-1 通过调节多种炎症介质的表达加重肝脏 IRI[2].本次研究主要阐述缺血再灌注损伤的不良后果、IRF-1再缺血再灌注损伤中的调节机制、通过调节IRF-1减少缺血再灌注损伤的应用，旨在临床中减少缺血再灌注损伤的发生，改善患者肝移植术后的预后。
一、缺血再灌注损伤的不良后果
缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏手术过程中最常见的病理生理变化，在肝移植手术时，移植肝常需要经历两个状态。一个为时间比较短的热缺血状态，另一个时间比长的冷保存过程。在移植手术中恢复血液灌注后，即复灌复氧后会导致肝组织缺血和损伤加重，甚至出现不可逆性的组织损伤的现象，也是导致肝移植术后早期或晚期肝功能恢复延迟或肝功能衰竭的主要原因之一。肝脏发生的缺血再灌注损伤可以根据发生时的条件不同分为热缺血再灌注损伤和冷保存后的缺血再灌注损伤。热缺血再灌注损伤是指那些发生在肝移植手术等肝脏外科手术、化学性肝损伤以及低血容量休克等病理过程中的肝组织损伤。而冷保存后的肝脏缺血再灌注损伤是较多发生于移植肝脏的冷保存过程中及冷保存之后的肝组织损伤。不管发生哪一种类型的缺血再灌注损伤，有以下这些病例特点如肝窦内皮细胞的损伤、白细胞和血小板粘附、微循环障碍，这些病理改变与早期移植物无功能和急慢性移植肝脏排斥反应的发生有着密切的关系，它会直接影响肝移植手术的成功率，从而影响患者预后和生存率。目前在肝移植围术期中主要通过预防来防止缺血再灌注损伤的发生，但是对已发生缺血再灌注损伤的患者尚无有效的治疗方法。
二、IRF-1的调节机制
IRF-1是转录因子之一，最初被认知为IFN-α/β的转录调节因子，在先天性和获得性免疫反应中起重要作用。
正常情况下，IRF-1会处于一种失活或低水平表达的状态，且在转录水平上进行调节。根据这几年的研究发现IRF-1的表达与肝缺血再灌注损伤关系密切。缺血再灌注使肝树突状细胞释放IFN-α，IFN-α刺激肝细胞IRF-1的表达增加，这个时候凋亡程序就被启动了，这样一来就会加重肝脏的缺血再灌注损伤[3]。
MAPK可分为4个亚族：ERK、P38、JNK和ERK5[4]。P38在调控炎症反应中起重要作用，可因应激或脂多糖而激活，而后发生核转位，对其下游蛋白激酶和转录因子具有磷酸化和激活作用。作为IRF-1信号通路的下游因，P38、JNK激活参与树突状细胞的灌注期间的活性受到抑制，肝IRI程度明显减轻。MAPK信号通路抑制剂SB203580抑制P38通路的周期停滞。多项研究表明，P38激活与器官缺血再灌注损伤关系密切。通过应用P38MAPK信号通路抑制剂SB203580抑制P38通路的磷酸化，IRF-1过表达所导致的肝IRI得到减轻，并且肝细胞修复能力增强。表明IRF_1可能通过激活P38加重肝IRI，抑制P38活化具有一定的减轻肝缺血再灌注损伤的作用。
根据一些研究显示，用选择性 JNK 抑制剂 SP600125 对于肝缺血再灌注损伤会有加重的作用[5]。这也就表明了JNK应该对缺血再灌注时有一定的保护性作用。IR通过抑制JNK可以达到减轻肝损伤、使凋亡减少的目的。
三、通过调节IRF-1减少缺血再灌注损伤中的应用发展
在缺血再灌注过程中，P38通路的活化会加重小鼠肝脏的IRI，原因可能是与P38活化后会启动细胞凋亡信号通路。抑制IRF-1表达或P38活性能够减轻小鼠肝缺血再灌注损伤。沉默信号调节因子-1 通过上调JNK，p38，ERK 保护缺血再灌注肝组织，选择性 JNK 抑制剂 SP600125 则加重 IR 损伤，提示 JNK 对 IR 的保护性作用。随着研究不断的深入，还会更好的认知缺血再灌注损伤发生的机制。
四、小结
本次研究主要阐述缺血再灌注损伤的不良后果、IRF-1再缺血再灌注损伤中的调节机制、通过调节IRF-1减少缺血再灌注损伤的应用，旨在临床中减少缺血再灌注损伤的发生，改善患者肝移植术后的预后。 IRF-1 与 JNK 参与肝缺血再灌注损伤，但仍有复杂的作用机制尚未明确，需要更多的研究进一步证明它们之间的相关性和其作用机制。这些研究在肝移植围术期中，对于保护供肝将带来一些新的思路。
参考文献：
[1]崔子林,刘子荣,张海明,等.干扰素调节因子1对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响[J].中国肝胆外科学杂志,2017,23(4):255-258.
[2]于瑶.IRF-1 调节自噬在小鼠肝缺血再灌注损伤中的作用[D].天津:天津医科大学，2017.
[3]于瑶,李世朋,王振,等.干扰素调节因子一1调控P38 MAPK信号通路参与小鼠肝缺血再灌注损伤[J].中华器官移植杂质,2016,37(6):362-367.
[4]龙昊,陈雅峻,龚建平.肝移植术后肝缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].国际外科学杂志,2020,43(7):212-216.
[5] 何金丹.IRF-1 通过 JNK 通路调节细胞自噬在肝缺血再灌注损伤中的作用[D].天津：天津医科大学,2017.