敖恩吉亚1 通讯作者：张春香2*
1.内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 牙克石022150 2.内蒙古林业总医院，内蒙古 牙克石022150
摘要:糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一种严重且危及生命的糖尿病并发症，见于1型和2型糖尿病患者[1]。有以下三个主要诊断标准:高阴离子间隙代谢性酸中毒(pH <7.3，血清碳酸氢盐<18 mEq/dL)，血液和/或尿液中的酮体阳性，以及血糖水平在250-600mg/dL[2]。然而，有一部分患者的血清葡萄糖水平在正常范围内，这种情况被称为正糖性糖尿病酮症酸中毒(EDKA)。这是一个诊断挑战，因为正常血糖掩盖了潜在的糖尿病酮症酸中毒。通常因血清葡萄糖<250mg/dL而被误诊。
关键词：糖尿病 正糖性糖尿病酮症酸中毒 酮症酸中毒
1.介绍
1.1背景
糖尿病酮症酸中毒(Diabetic ketoacidosis, DKA)是一种涉及高血糖、高阴离子间隙代谢性酸中毒和酮症的糖尿病急症[3,10]。虽然大多数病例发生在1型糖尿病患者，但高达23%的病例发生在2型糖尿病患者中[1,5,10]。然而有一部分DKA患者血清葡萄糖正常，称为正糖性糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis, EDKA)，其定义为相对正糖(血清葡萄糖<250mg/dL)伴代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐<18mEq/L, pH<7.3)和酮症[3,4]。随着钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等口服降糖药的出现，EDKA的诊断率已经明显升高。这类药物在有效降糖的同时，还可以有效减轻体重，益于控制血压，降低心血管和全因死亡率[1]。然而，这类药物会使EDKA的风险增加7倍[2]。在接受DKA治疗的患者中，2.6-7%的患者血糖正常，5-12%的胰岛素依赖性糖尿病患者的DKA可能是因为SGLT-2抑制剂[1,3]。目前，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已经就使用SGLT-2抑制剂导致EDKA的这种风险发出了警告[8]。
2.讨论
2.1病因及发病机制
EDKA的潜在机制可能是由于空腹状态下肝脏葡萄糖生成减少，也可能是由于过量的反调节激素引起尿葡萄糖排泄增加，前者是最常见的原因[2]。因此，当糖尿病患者暴露于任何触发DKA的因素，并在持续定期胰岛素治疗的同时禁食或挨饿时，肝脏将处于糖原消耗状态，从而产生较少的葡萄糖[1,2]。另一方面, 会有脂肪分解和脂肪酸的产生，最终导致体内酮体的过量[10]。EDKA的一些常见原因目前文献报道有低热量摄入、禁食或饥饿、妊娠、胰腺炎、可卡因中毒、长期呕吐或腹泻、胰岛素泵的使用和后期使用SGLT-2抑制剂等等[12 ]。
SGLT-2抑制剂与EDKA有多种相关机制，包括之前讨论的胰岛素分泌减少、胰高血糖素释放增加，促进游离脂肪酸的产生等[9,12]。这通常发生在一些应激因素的环境下，如感染、失血或饥饿，但并不是所有的EDKA病例都发现了潜在的病因。SGLT-2抑制剂作用于钠-葡萄糖协同转运蛋白2，该蛋白位于近端肾小管，负责吸收高达90%的葡萄糖[9]。这会增加葡萄糖尿排泄，阻碍葡萄糖的再吸收，导致尿糖，降低了血清碳水化合物的可利用性，减少容量消耗。此外，SGLT-2抑制剂降低酮体清除率，酮症酸中毒导致阴离子间隙代谢性酸中毒[9]。由于尿葡萄糖丢失和可用血糖降低，与其他DKA病例相比，血清葡萄糖水平通常低于预期与其他DKA病例。
2.2评估
然而，与DKA患者相比，EDKA患者的血糖水平相对较低，进而近50%的患者诊断延迟[4]。常见的临床症状有恶心、呕吐、全身不适、疲劳，以及库斯莫尔呼吸，但最常见的症状是呕吐[6]。任何服用SGLT-2抑制剂的患者或有EDKA危险因素的患者，如酒精中毒、妊娠、慢性肝病、摄入减少等，出现恶心、呕吐、腹痛、精神错乱、疲劳或呼吸困难，都应考虑EDKA[1-3]。因血糖没有明显升高，患者就诊时间通常存在延迟。酮症可导致患者呼吸中有“烂苹果味”[1-3,5]。经检查，患者通常有脱水症，表现为心动过速、低血压、毛细血管再充盈延迟、粘膜干燥和皮肤弹性差等[1-3,5]。
急诊化验评估应包括电解质、葡萄糖、肾功能、肝功能、静脉血气分析和血尿酮体等，结果表现为pH值低于7.30，碳酸氢盐低于18mEq/L，阴离子隙和酮体升高[5,10]。美国内分泌学会推荐使用血清pH值和β-羟基丁酸盐作为评估EDKA[9]的诊断依据。评估血清β-羟基丁酸比血清乙酰乙酸或尿酮体更可靠，因为DKA中的β-羟基丁酸与乙酰乙酸的比例接近7-10:1，血清β-羟基丁酸>3 mmol/L(儿科患者)和> 3.8 mmol/L(成人患者)是诊断DKA的可靠指标[3]。在使用SGTL-2抑制剂的情况下，尿酮体可能被重吸收，而不是通过尿液排出，因而导致假阴性结果，与此同时，与高血糖DKA类似，钾离子水平通常也是不同的。如果病因是饥饿或营养不良，可能存在低镁血症和低磷血症，因此也应评估离子水平。
酮症酸中毒的鉴别诊断也需要考虑。找到导致酮症酸中毒的根本原因很重要，这样才能精准治疗。其他常见原因还包括饥饿性酮症酸中毒和酒精性酮症酸中毒[5]。询问生酮饮食史、有意或无意饥饿和酒精使用史是很重要的。一般来说，饥饿性酮症酸中毒引起的酸中毒时血清碳酸氢盐浓度通常＞18mEq/L[1,3]。
酒精性酮症酸中毒可伴有严重的代谢性酸中毒、恶心呕吐，伴有低血糖或血糖正常，并有长期饮酒和营养摄入不足史[1]。因此，在慢性饮酒患者中很难做出EDKA诊断。
2.3管理
最初的治疗包括在前1-2h内进行1-2L的晶体液体复苏[11]。推荐使用平衡液(如血浆，林格液)等，因为生理盐水可导致高氯非阴离子间隙代谢性酸中毒[3]。与生理盐水相比，平衡液可以减少DKA的分解时间。对于血钾大于3.5mEq/L的患者，可以使用0.05-0.1单位/kg/h的胰岛素治疗酮症。此外,为避免EDKA患者发生低血糖还应静脉给葡萄糖[11]。5%葡萄糖应与静脉注射胰岛素同时使用，如果5%葡萄糖输注后仍发生低血糖，建议使用10%的葡萄糖。胰岛素用来纠正酮症酸中毒，无论血糖水平如何，即使患者此前不使用胰岛素控制血糖，也建议输注胰岛素[11]。如果酮症在胰岛素输注后仍未消退，则应增加输注量。对于血清钾3.5-5.5mEq/L的患者，推荐10mEq/L静脉补钾[8]。如果血钾为>5.5mEq/L，则补钾可维持[3]。如果血钾<3.5mEq/L，则应在开始输注胰岛素前补充钾,至>3.5mEq/L。每小时监测血清电解质和葡萄糖水平。SGLT-2抑制剂应停用，但在EDKA纠正后可以重新使用[5,12]。通常是无需输注碳酸氢钠的，即使pH<7.0[1]。但输注碳酸氢钠有助于酸血症或高钾血症等血流动力学明显不稳定的患者[1,3]。
2.4特殊注意事项
对于运动员，急诊医生建议：在剧烈运动前至少24小时停用SGLT-2抑制剂，以降低EDKA的风险[1,3]。同样，对于紧急手术或禁食的患者，也应停用SGLT-2抑制剂。
3结论
EDKA的定义是相对正常血糖(血清葡萄糖<250mg/dL)伴阴离子间隙代谢性酸中毒(pH<7.3，血清碳酸氢盐<18mEq/L)和酮症。它通常与低血糖状态相关，如饥饿、慢性肝病、妊娠、感染和饮酒等。SGLT-2抑制剂导致尿葡萄糖排泄增加，与EDKA有关。在一些存在危险因素的患者中出现，如恶心、呕吐、全身不适或疲劳时，应考虑出现EDKA。实验室检查包括静脉血气分析、血清pH值、碳酸氢盐和酮体，以及对潜在病因的评估。治疗包括静脉补液、胰岛素和葡萄糖复苏，以及对潜在病因的治疗。
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[2] Plewa MC, Bryant M, King-Thiele R. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis. In:?StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; February 3, 2021.
[3] Muneer M, Akbar I. Acute Metabolic Emergencies in Diabetes: DKA, HHS and EDKA.?Adv Exp Med Biol. 2021;1307:85-114. doi:10.1007/5584_2020_545
[4]Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Euglycemic Ketoacidosis.?Curr Diab Rep. 2020;20(7):25. Published 2020 May 19. doi:10.1007/s11892-020-01307-x
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