刘婷婷1，2 江洁美1 马泰1 侯广杰2
1．安徽医科大学第一附属医院药剂科，合肥 230031；2．阜阳市第五人民医院药剂科，阜阳 236000
[摘要] 西妥昔单抗广泛应用RAS野生型转移性结直肠癌（metastatic colorectal carcinoma，mCRC）患者，其通过与表皮生长因子受体（Epidermal growth factor Receptor，EGFR）的配体结合域特异性结合[1]，阻断EGFR发生同型二聚体化反应，抑制受体蛋白酪氨酸激酶的磷酸化，抑制下游信号的传导进而抑制细胞分化、血管生成和转移，最终诱导肿瘤细胞发生凋亡[2]。西妥昔单抗最常见的不良反应为皮疹[3]，其皮疹发生率约达到80%～86%[4]，皮肤不良反应严重影响患者生活质量，可能导致西妥昔单抗减量或者停药，最终影响疾病的转归。有文献报道，西妥昔单抗相关的皮疹与疗效呈正相关，发生皮疹的患者疗效优于不发生皮疹的患者[5]，本文对在临床工作中发现一例结肠恶性肿瘤姑息术后使用西妥昔单抗致皮疹的病例做一分析，旨在为临床合理用药提供参考。
关键词：西妥昔单抗；皮疹；疗效；治疗
一．病史摘要
患者男性，21岁，回族，以“腹痛7月，右半结肠癌姑息术后5月余”入院。 2020.1患者无明显诱因下出现腹痛。2020.5.11胸腹盆腔CT：升结肠肝曲部Ca；胸部未见明显异常。2020.5.13病理：差分化腺癌伴癌栓形成。2020.3.17在全麻下行“腹腔镜探查+姑息性右半结肠切除术”，术中探查见： 腹腔无腹水，盆腔、肝脏、脾脏、小肠、结肠等未见明显异常，肿瘤位于回盲部，肿瘤大小约8×6cm，呈溃疡型，侵及浆膜外；肠旁及系膜根部见多枚肿大淋巴结，遂行上术。2020.5.22术后病理：（右半结肠）回盲部浸润型低分化腺癌，肿块大小6.0×4.0×2.0cm，侵及浆膜，神经侵犯（+），脉管癌栓（+）；阑尾呈慢性炎，未见癌累及；肠管两端切缘均未见癌累及；肠系膜检及淋巴结16枚，其中13枚见癌转移（13/16）。术后行微卫星检测提示MSS型。2020.6.17和2020.7.11行XELOX（奥沙利铂200mgd1+卡培他滨1.5gbidd1-14）方案化疗2程，送检RAS、BRAF基因检测提示RAS、BRAF野生型。2020.8.7腹部MRI平扫+增强：盲肠区见结节样强化病灶，乙状结肠管壁增厚、强化，周围可见肿大淋巴结，考虑病情PD。2020.8.11行西妥昔单抗900mg d1+伊立替康280mg d1+雷替曲塞4mg d1方案治疗1程。2020.8.16患者的头部、前胸、整个后背部出现大量红色丘疹，伴少量脓疱疹，发生皮疹表面积约有40%，伴有瘙痒和压痛。2020.8.22皮疹逐渐加重，给予尿素乳膏、维生素E软膏外涂 tid局部治疗。现为求进一步诊治入住我科，病程中饮食、睡眠尚可，二便正常。既往有先天性视神经萎缩，6年前开始出现视力下降。入院查体：体温36.4℃ 脉搏68次/分 呼吸17次/分 血压110/74mmHg 体重64kg，体表面积为1.77m2，上腹部正中可见长约5cm手术疤痕，余腹部见数个长约1.5cm手术疤痕。腹软，肝脾肋下未及。入院诊断为回盲部低分化腺癌姑息术后 pT3N2bM1 IV期 MSS型 ECOG：1分。
患者于2020.8.27入院，入院后积极完善相关检查。2020.8.28患者皮疹较前好转，皮疹呈暗红色或者黑色，有干瘪、消退。2020.9.1血常规、肝肾功能、电解质、血糖未见异常，予以复方苦参注射液20ml ivgtt qd中药抗肿瘤治疗。2020.9.2复查腹盆腔CT提示胆囊萎缩；胆总管上段轻度扩张，脾脏轻度肿大，腹盆腔积液。2020.9.5予以西妥昔单抗900mg ivgtt st、伊立替康280mg ivgtt st及雷替曲塞4mg ivgtt st抗肿瘤治疗，同时辅以多拉司琼12.5mg ivgtt qd、甲氧氯普胺片10mg po qd、地塞米松片4.5mg po qd、雷贝拉唑肠溶片20mg po qd、氯硝西泮片1mg po qn预防恶心、呕吐，并给予地塞米松5mg im st预防输液反应。2020.9.6停用所有药物，患者诉皮肤瘙痒，既往皮疹部位有压痛，给予西替利嗪片10mg po qd抗过敏和雷炉洗剂外涂止痒，予以带药出院。
二．分析讨论
表皮生长因子信号传导通路是肿瘤治疗中较为重要的靶通路，针对于表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗被用于多种实体肿瘤，尤其是RAS/RAF野生型转移性结直肠癌的治疗。TAILOR[6]研究表明RAS野生型mCRC患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX4方案治疗，与单纯化疗组相比，显著提高了中位无疾病进展时间（progression of disease，PFS）和总生存期（Overall surivival，OS）。西妥昔单抗以丘疹脓疱型皮疹最为常见[7]，严重的皮疹虽不会危及生命, 但常会导致治疗的推迟、减量和中断，进而影响临床疗效。然而，也有研究表明，使用西妥昔单抗所致皮疹可能有疗效预测作用。现结合一例使用西妥昔单抗联合化疗后出现皮疹患者进行用药分析，以探讨皮疹与西妥昔单抗、患者疗效的相关性。
2.1患者出现皮疹与西妥昔单抗的相关性
该患者为21岁男性，既往无皮肤相关疾病。明确诊断为结肠恶性肿瘤姑息术后，2020.6.17和2020.7.11行奥沙利铂200mgd1+卡培他滨1.5gbid d1-14方案化疗2程，未出现皮疹相关不良反应。2020.8.1送检RAS、RAF基因检测提示野生型。2020.8.7腹部MRI提示病情进展。2020.8.11调整治疗方案为西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞。2020.8.16患者的头部、前胸、整个后背部出现丘疹脓疱型皮疹伴瘙痒和压痛，考虑为痤疮样皮疹。患者行西妥昔单抗联合化疗方案后出现严重的痤疮样皮疹，既往使用了止吐等药物均未见皮疹，期间否认使用其他中药和保健品，药师认为患者皮疹与调整的治疗方案有关。根据说明书伊立替康皮疹的发生率为0.4%，据报道[8]使用伊立替康在24 h内出现全身皮疹, 主要为斑疹、斑丘疹、风团等荨麻疹样皮损。雷替曲塞[9]的皮疹的发生率为14%，有时伴有瘙痒，雷替曲塞导致皮肤毒性程度较轻，多为1~2级且可逆，经停药或对症治疗后好转，伊立替康和雷替曲塞引起皮疹发生率低，但不能完全排除。患者的皮疹表现为痤疮样，与西妥昔单抗等抗EGFR药物较为相似。结合该患者既往用药史、临床表现及文献报道，临床药师分析该患者出现皮肤痤疮样皮疹与使用西妥昔单抗高度相关。根据国家药品不良反应监测中心制定的ADR判断标准评价因果关系，综上所述该患者皮疹的发生与西妥西单抗的关系属于“很可能”的关系。
根据2017年美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版-中文翻译版标准 [10] 将痤疮样皮疹分为1-5级：1级丘疹和/或脓疱小于10%体表面积，伴或不伴有瘙痒或压痛症状。2级丘疹和/或脓疱覆盖10%～30%的体表面积，可能伴有/不伴有瘙痒和压痛；伴心理影响；影响工具性日常生活活动，丘疹和/或脓疱覆盖大于30%体表面积伴有中到重度症状；影响自理性日常生活活动；伴局部二重感染，需要口服抗生素治疗危及生命；丘疹和/或脓疱遍布全身表面，可能伴有/不伴有瘙痒和压痛；伴广泛的二重感染，需要静脉给予抗生素治疗。3级丘疹和/或脓疱覆盖大于30%体表面积伴有中到重度症状；影响自理性日常生活活动；伴局部二重感染，需要口服抗生素治疗。4级危及生命：丘疹和/或脓疱遍布全身表面，可能伴有/不伴有瘙痒和压痛；伴广泛的二重感染，需要静脉给予抗生素治疗；5级为死亡。该患者发生皮疹面积约有40%，且患者的头部、前胸、整个后背部出现大量红色座疮样皮疹伴少量脓疱疹、瘙痒和压痛，应为2级痤疮样皮疹。
2.2西妥昔单抗相关性皮疹的发生机制
西妥昔单抗与EGFR的细胞外结合区域结合，抑制 EGFR信号传导通路，从而发挥抗肿瘤的作用。西妥昔单抗不仅能抑制肿瘤细胞，也干扰体内表达EGFR正常组织的功能。Ulrich Fox LP等[11]研究表明显示：外源的EGFR阻断剂可以影响角质形成细胞的增殖、转移、分化和黏附，最先出现的皮肤病理改变为 T淋巴细胞在毛囊漏斗部浸润，随后引起浅表毛囊周围炎、毛囊口角化、化脓性毛囊炎或表皮棘层松解伴稀疏的中性粒细胞浸润，微脓疡形成，进而导致皮肤毒性(如皮疹)的发生。Nannie Bangsgaard等[12]研究表明EGFR信号通路的阻断还会引起角质形成细胞释放的炎症趋化因子增多，例如白细胞介素8( IL-8)产物的增加等，炎症趋化因子可募集单核细胞、树突状细胞、淋巴细胞等炎性细胞，加重皮肤的炎症反应。也有文献报道[13]EGFR诱导的皮疹的组织学表现包括混合炎性浸润、化脓性滤泡炎伴滤泡破裂和表皮角化不良。Beatrice Nardone等研究[14]认为西妥昔单抗为EGFR抑制剂，根据患者皮肤的组织学和免疫组织化学发现EGFR抑制剂治疗使信号转导标记（pAKT）表达增加、增生标记（k16）和负生长调节剂（p27）降低、表皮萎缩和中性粒细胞滤泡浸润减少，并且EGFR还高表达于皮脂腺和毛囊外根鞘，临床上西妥昔单抗所致皮疹出现的区域常与皮脂腺高密度分布的区域相一致，常见于头皮、颜面部及上胸和后背部。综上，西妥昔单抗对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰，导致正常上皮细胞生长受抑，皮肤屏障破坏，同时伴有炎症细胞化学诱导物释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡，大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，合并细菌生长，进一步加重皮肤损伤，引起皮疹的发生[15]。
2.3西妥昔单抗相关性皮疹与疗效的关系
皮疹是EGFR靶向药物常见的不良反应，基于西妥昔单抗导致的皮疹发生与皮肤EGFR信号通路阻断有关, 有多项研究表明皮疹的发生和严重程度可能与西妥昔单抗疗效相关。Román Peréz-Soler等首次报道[16] EGFR 抑制剂所致痤疮样皮疹可作为预测疗效的替代标记。一项汇总西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌患者中系统评价表明[17]，皮肤毒性的发生是生存的预测因子（HR 0.51；p＜0.00001)和进展（HR 0.58；p＜0.00001），出现中度或严重皮疹的患者出现反应的机会增加（35% vs 13%；RR 2.23，p＜0.00001）。发生中到重度皮疹的患者可获得更高的客观有效率，这些数据提示皮疹的发生以及其严重程度可能成为西妥昔单抗的一种疗效预测指标。一个多中心前瞻性 II 期研究[18]观察了西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效, 其中亚组分析表明发生2度及以上皮疹的患者比0~1度皮疹的患者有更高的有效率（76. 5 % vs 40. 0 % , P = 0. 032）, 更长的中位PFS （6.8月vs 3.1月, P = 0. 001） 以及中位OS（17.6月vs 7.8月，P = 0. 001）。一项Meta分析结果[19]显示肿瘤患者接受西妥昔单抗发生皮疹患者的治疗有效率明显高于未发生皮疹的患者（34% vs 21%，RR=1.53，95%CI（1.23，1.91），P=0.0002），发生重度皮疹患者的治疗有效率明显高于轻度皮疹患者（37% vs 14%，RR=2.42，95%CI（1.89，3.11），P<0.00001），应用西妥昔单抗后
发生皮疹及其严重程度与西妥昔单抗的疗效有很好的一致性。
综上所述，出现皮疹的患者使用该药抗肿瘤的有效率最强，且皮疹的严重程度预示着缓解率升高和生存期延长，可作为西妥昔单抗疗效预测的临床指标之一[20]。本例患者行西妥昔单抗治疗后出现严重痤疮伴少量脓疱疹，药师分析认为患者对西妥昔单抗敏感，疗效较好。该患者仅行西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞方案治疗1程，因暂未做疗效评估，所以应观察病情的变化，并且应积极采取措施，减轻患者皮肤反应，提高患者使用西妥昔单抗的依从性。
2.4西妥昔单抗相关性皮疹的预防和治疗
皮疹被认为是预测 EGFR 单抗疗效的一个重要的临床标记, 皮疹的出现可能是治疗获益的信号。然而皮疹导致了巨大的经济负担，严重者甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效，对于皮疹的预防和治疗显的尤为重要[21]。
2.4.1西妥昔单抗相关性皮疹的预防
目前是否预防性使用抗生素类药物以减轻药物性皮疹的发生尚有争议[22]。一项研究[23]将使用西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者随机分配到预防性使用米诺环素（n = 24）或安慰剂（n = 24）中，在第4周，米诺环素组中的患者中度至重度瘙痒的比例低于安慰剂组（20％vs 50％，P＜0.05）。在整个试验内，与接受安慰剂的患者相比，米诺环素组的患者出现中度至重度皮疹的频率更低（20％vs 42％，P=0.13）。因安慰剂组4例患者出现3级皮疹而中断，而米诺环素组无一例。Jatoi A等研究[24]推荐口服四环素（6-8周）和局部使用1%氢化可的松乳膏进行预防治疗，使用西妥昔单抗治疗的前4周内预防性使用四环素可有效地减少重度皮疹的发生，但使用时间不推荐超过8周。Tomkova H等研究表明[25]预防使用维生素K1乳膏，一天两次，连续使用8周，多数接受维生素K1乳膏治疗的患者（20名患者中有15名，占75％）仅经历了轻微的I级痤疮样皮疹。五名患者（25％）患有II级皮疹，局部外用维生素K1乳膏耐受性良好，未观察到凝血异常，预防性使用含维生素K1乳膏有可能对西妥昔单抗所致皮疹有效。
2.4.2西妥昔单抗相关性皮疹的药物治疗
西药治疗：研究表明[26]西妥昔单抗在引起皮疹之后易发生继发性感染，其病原体常见的有金黄色葡萄球菌，且皮肤的继发感染可以加重西妥昔单抗所致的皮肤毒性反应，因此当发生较为严重的皮疹时，可考虑使用抗生素治疗以减轻皮疹。根据意大利专家组应用AND-UCLA共识[27]中皮疹的治疗, 具体为：1度无症状的皮疹不需特殊处理；2度皮疹不需调整剂量, 可局部使用含1%林可霉素、3%红霉素乳膏以或0. 75% ~ 1%甲硝唑的乳膏，一天两次，严重者可口服米诺环素或多西环素100mg一天一次，持续至少4周；3度皮疹需调整剂量，局部或全身使用抗生素，对于症状严重或对以上处理措施无效的患者，可短期静脉应用类固醇激素( 强的松或地塞米松)、抗组胺类药物、抗生素等，如果出现4度以上皮疹，需暂停西妥昔单抗的治疗且按以上方法处理。据文献报道[28]显示，对于西妥昔单抗引起的轻度皮肤反应无须特殊处理，瘙痒较为严重者可予莫匹罗星软膏、苯海拉明软膏、炉甘石洗剂等局部涂擦，一日2～3次，或口服抗组胺药；对于合并感染者，可应用抗菌药物控制感染；对于西妥昔单抗引起的3级皮肤毒性瘙痒明显者可在皮疹部位使用氢化可的松软膏或炉甘石洗剂，并口服氯雷他定；若合并感染，则可在皮疹部位应用莫匹罗星，必要时给予冲击剂量的甲泼尼龙，如不缓解，应减少西妥昔单抗剂量或者停止使用。一项临床研究表明[29]免疫抑制剂吡美莫司乳膏治疗伴有西妥昔单抗面部皮疹的转移性结直肠癌患者，在5周的时间内每天两次给予吡美莫司治疗，连续使用5周，另一侧面部作为空白对照，结果表明在第2周(P＜0 .001)和第5周(P = 0.02)，治疗侧的病灶计数比观察侧的减少更大，在第2周时涂抹吡美莫司的一侧面部皮肤损害计数明显减少，且这种差异维持到第5周，但在停药后即第7周时，两侧面部的皮肤损害计数差异没有统计学意义。
中药治疗：根据中医理论EGFRs相关皮肤不良反应属于“药物毒”类别，对于西妥昔单抗等EGFRs类所致的皮疹，外用药物更是能直达病灶，起效迅速，相比内治法更有优势。据文献报道[30]：观察金银花液湿敷治疗西妥昔单抗致痤疮样皮疹的效果，湿敷从出现皮疹即开始使用，1周为一疗程，结果表明金银花组与温水组的总有效率分别为93.5% vs 73.3%，金银花组总有效率明显高于温水组（Z=-2.229，P<0.05）。得出金银花液湿敷对西妥昔单抗引起的皮肤毒性反应有较好的治疗的效果。一项临床研究表明[31] LG09老鹳草方外用治疗EGFR-TKI（tyrosine kinase inhibitior，TKIs）所致皮疹的临床疗效：1.生活质量评分：治疗前两组间无统计学意义（P>0.05）；治疗前后两组内均有显著差异（P<0.01），治疗后两组均明显改善，治疗组改善显著优于对照组（P<0.01）；2.皮疹毒性分级：治疗前两组间无统计学意义（P>0.05）；两组内治疗前后均有统计学意义（P<0.05），两组治疗后症状有明显改善，治疗组的疗效显著优于对照组（P<0.01）；3.皮疹分级与疗效关系：治疗后两组间具有统计学意义（P<0.05）。综上，患者在使用EGFRs类所致的皮疹可使用中药外涂如金银花、老鹳草等中药成分治疗，建议该患者出院后使用老鹳草方予以外涂，患者予以采纳。
该患者上程应用西妥昔单抗后出现2级痤疮样皮疹，给尿素乳膏、维生素E软膏治疗后皮肤反应缓解，临床药师分析不应调整西妥昔单抗剂量，可继续足量应用西妥昔单抗，建议在今后的用药过程中加强对患者的药学监护，一旦出现严重的皮肤毒性应及时进行处理。本次治疗西妥昔单抗引起的痤疮样皮疹过程中，临床药师建议临床医师使用老鹳草乳膏、炉甘石洗剂外涂皮肤对症治疗减轻了痤疮样皮疹对该患者继续应用西妥昔单抗治疗的影响，确保患者能够接受足够疗程的治疗，避免病情延误。
三．总结与体会
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的特异性提高了其靶向癌细胞的能力，增强了其安全性，推动了对其在抗癌治疗中的研究和使用，但是皮疹的发生率也在不断增加，可能会影响患者的疗效和生活质量。本例中，该患者使用西妥昔单抗后出现痤疮样皮疹，临床药师通过查阅相关资料和文献，探究患者使用西妥昔单抗的疗效和皮疹的相关性，使患者了解西妥昔单抗发生皮疹与疗效是正相关，加强患者的患者战胜肿瘤的信心。临床医生针对该患者皮疹给予西药治疗和中药治疗，通过对皮疹的有效治疗，可以在促进患者使用西妥昔单抗治疗的依从性，临床药师在该患者皮疹用药治疗中，要平衡好药物疗效和患者耐受性两者的关系，了解这些皮肤毒性的机制, 制定适当的毒性分期标准, 进而给予正确的防治, 对确保患者生活质量及抗肿瘤治疗的连续性都十分重要。
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作者简介 刘婷婷( 1988-)， 女，主管药师，本科，研究方向：临床药学，电话：18010942907，E-mail：1179040589@ qq.com。
通信作者 江洁美( 1985-)，女，主管药师，研究生，研究方向：临床药学，电话：0551-62922422，E-mail：jjiemei12132163.com。