芮雪
（西北民族大学第一临床医学院；宁夏银川750000）
【摘要】早发性高度近视(eoHM)是发生在学龄前（<7岁）儿童的屈光不正，屈光度小于-6.00D或眼轴长大于26mm。回顾既往文献发现导致早发性高度近视的遗传性眼病1/4与视网膜遗传性眼病相关，还有一些伴有全身其他系统异常的综合征也最早表现为早发性高度近视，进一步进行特异性临床检查和遗传筛查有助于这些疾病的早期诊断和长期随访评估。本文就早发性高度近视的流行病学及遗传学研究进行综述。
【关键词】早发性高度近视；致病基因
【项目】西北民族大学研究生创新项目（Yxm2020154）
Advances in genetic research of early-onset high myopia
RUI Xue
The First Clinical School of Medicine, Northwest University for Nationalities
Abstract: Early onset high myopia (eoHM) is an ametropia that occurs in preschool children (< 7 years old), with diopter less than -6.00D or eye axis longer than 26 mm.. Reviewing the previous literatures, it was found that 1/4 of hereditary ophthalmopathy leading to early-onset high myopia was related to hereditary ophthalmopathy of retina, and some syndromes with other systemic abnormalities also showed early-onset high myopia. Further specific clinical examination and genetic screening are helpful for early diagnosis and long-term follow-up evaluation of these diseases. This article reviews the epidemiological and genetic studies of early-onset high myopia.
Keywords： Early onset high myopia; Pathogenic gene
Fund program：Graduate Innovation Program of Northwest University for Nationalities(Yxm2020154)
高度近视（HM）是一种严重的近视类型，定义为屈光大于-6.00屈光度(D)或眼轴长度(AL)>26毫米[1]。近视在各不相同族裔群体患病率均高，特别是在东亚和东南亚，青年人近视率约80-90%，这可能预示着由病理性近视引起的低视力和失明的患病率显著增加。高度近视可能会导致潜在的致盲并发症，如成人和青少年的视网膜脱离、近视性黄斑变性和脉络膜新生血管形成[2-3]，这可能需要手术、药物治疗、终身医疗护理以及高昂的社会成本。因此，预防和控制高度近视的发展是一个极其重要的挑战。环境因素和遗传因素都影响高度近视的发生和发展[4]，HM可分为迟发性高度近视(lo-HM)和早发性高度近视(eo-HM)，eo-HM发生在学龄前（<7岁），lo-HM发生在学龄后，lo-HM受环境因素影响更多一些。现有的研究发现了很多关于高度近视的致病基因，对于eo-HM的发病机制都更有可能受到遗传因素的影响。
1.高度近视的流行病学
最新的报道表明近视在东亚和东南亚的发达城市日益盛行，在东亚和东南亚发达国家，17-18岁完成中学教育的儿童近视患病率现在为80-90%，其中占比率最多的是中国[4]。更小年龄的儿童近视患病率显著增加，表明发病年龄越来越早[2]。流行病学调查表明，户外活动不仅降低了近视的患病率，还降低了与近距离工作相关的近视风险[5-6]。绝大多数高度近视患者不伴有全身异常表现为单纯高度近视，也有些高度近视属于眼部异常或全身综合征的表现之一，高度近视往往是最重要或最先引起患者注意的症状，在这些疾病的发病过程中遗传因素具有重要作用[7]。
2.早发性高度近视的遗传学研究进展
环境因素及遗传因素均影响高度近视的发生，其中遗传因素对高度近视发生机制起很重要的作用。有研究认为高度近视也是各种形式的视网膜营养不良以及由一系列引起的全身性的综合征已知基因导致，包括导致视网膜色素变性的RP2和RPGR；NYX 、CACNA1F、GRM6 、LRIT3导致先天性静止性夜盲症；COL2A1、COL11A1、COL9A1、COL9A2导致Stickler综合征；FBN1导致马凡综合征。早发性高度近视发生在学龄前（<7岁），但在2000年之前的文献报道偶尔会提到相关的眼部疾病和系统性疾病可能与eo-HM有关，直到2001年J.E. Marr[9等人开始对eo-HM与眼部疾病、系统性疾病关联的模式和发病率进行研究。在对年龄小于10岁、一只眼或两只眼的球镜度数大于或等于-6.00D的112名儿童研究发现：这112名儿童中有110名在第一次验光时就为高度近视，2名儿童最初不符合条件，但在他们10岁生日之前达到了研究标准。有12名儿童(11%)单眼高度近视，其他100名儿童(89%)双侧高度近视。36例(32%)患者屈光参差达到2.00D或以上。在对这些儿童进行至少12个月的随访中，有9例（8%)儿童在研究期间没有发现相关的眼部或全身异常仅仅表现为单纯的高度近视，有61名（54%）儿童存在潜在的系统性疾病伴或不伴眼部异常；在其余42名儿童中，18名（16%）有相关的眼部异常，伴或不伴有矫正视力的问题，24名（21%）高度近视伴矫正视力的问题。其中27名（24%）儿童，有一个或多个与高度近视有关的眼部疾病伴或不伴全身情况或矫正视力的异常。N. S. LOGAN[8]等对28名儿童进行研究，15名(54%)儿童为既无眼部疾病也无全身异常的单纯性高度近视，在7名（25%）儿童中发现了相关的眼部问题不伴有系统性疾病，包括未识别的视网膜营养不良和弱视。5名（18%）儿童中发现与系统性疾病相关的高度近视，包括Stickle综合征、WeillMarchesani综合征和高胱氨酸尿症。这些伴有全身疾病的儿童年龄下在3-9岁不等，且之前未被诊断出有全身疾病。上述研究均发现表现为单纯性高度近视的患者较少，大部分患者伴有眼部疾病和（或）全身性综合征。
高度近视的遗传因素复杂，导致非综合征性高度近视的许多位点和基因已被报道，Sun WM[9]等首次对导致eo-HM的视网膜营养不良的致病基因进行系统研究，在对298例患者研究中，154例（51.7%)为男性，144例(48.3%）为女性，他们的平均检查年龄为18.0（±15.4）岁，近视发病年龄为4.0(±1.7)岁。右眼平均球镜为-11.2D(±5.1D)，左眼为-11.2D(±5.0D)。研究采用全外显子组测序方法发现 15例（5%）的患者中检测到COL2A1和COL11A1的突变，这是Stickler综合征的两个常见致病基因。COL2A1突变仅导致眼部异常，包括高度近视及并发症（视网膜脱离、玻璃体变性、白内障等）。除次之外，eo-HM患者中也发现了CACNA1F和RPGR的突变，298例eOHM患者中有7名男性发现了CACNA1F的半合子突变。CACNA1F的突变主要引起CSNB，其中高度近视是CSNB最常见的特征之一。 RPGR的突变是X连锁视网膜色素变性最常见的原因，既往研究认为高度近视是RPGR突变患者的常见症状，特别是在没有明显RP症状的高度近视女性携带者中。在298例eo-HM患者中，有7例发现了RPGR突变；3例为杂合子突变女性，其余4例为半合子突变男性。对比RetNet中列出的遗传性视网膜疾病相关基因，有23.8% (71/298)的先证者存在潜在的病理突变，RetNet基因突变患者的比例远远高于报道的非综合征性高度近视基因突变患者的比例，而且在这些患者中没有发现视网膜营养不良的症状或明显的眼底改变。Zhou L[10]等对325名eo-HM先证者及195名lo-HM先证者进行研究，在325名eo-HM中的76名（23.4%）先证者及195名lo-HM中的14名（7.2%）先证者检测出33个潜在致病基因。其中的11个与高度近视有关：包括COL2A1、 COL11A1、PRPH2、FBN1、GNAT1、 OPA1、GUCY2D、TSPAN12、CACNA1F和RPGR。76个eoHM先证者中有43个(56.6%)检测到上述基因变异，14个loHM先证者中有3个(21.4%)。检测到突变率最高的RetNet基因是COL2A1、COL11A1、RPGR和CACNA1F，76名eo-HM先证者中35名，而在14名lo-HM先证者中仅仅有2名，eo-HM和lo-HM也存在显著的突变检测频率差异。这些结果有力的表明相当一部分eoHM是由RetNet基因突变引起的。
3.常见致早发性高度近视RetNet基因突变
3.1 COL2A1基因
COL2A1基因的编码序列(CDS)区包括54个外显子，长度为4464 bp。张[11]等发现了两种最可能的基因型-表型相关性，在第一个潜在的相关性中，n -前肽区域突变导致轻度表型，如Stickler综合征I型(STL 1)(96%)。在第二个潜在的相关性中，c -前肽区域突变导致严重和致命的表型(87%)。COL2A1基因的杂合突变可导致一系列II型胶原病，包括那些对新生儿致命的，如II型软骨发育不良，以及非致命的情况，如先天性脊椎骨骺发育不良；脊椎外周发育不良；椎体表干骺端发育不良，Strudwick型；Kniest发育不良和Stickler综合症。眼部、听觉、骨骼和口面部异常与这些非致命的II型胶原病共同存在，然而，侏儒症在除Stickler综合征外的所有疾病中都很常见[12-13]。
3.2 COL11A1基因
COL11A1基因突变与常染色体显性疾病相关，如STL II型和Marshall综合征，以及纤维软骨形成1型隐性骨骼发育不良[14-16]。COL11A1突变的STL表型与玻璃体视网膜异常和感音神经性听力损失相关[17]。COL11A1变异通常对STL II型产生严重不良影响，氨基酸序列缺失可能是由于基因结构的明显改变，或者是剪接位点更频繁的改变导致外显子跳变造成。然而，COL11A1中的双等位基因无义突变会导致纤维软骨形成，这通常是一种致命的疾病，也可能由无效和错义变异组合引起[18]。COL11A1中的三个外显子交替剪接，功能缺失变异影响其中的一个外显子9，已被证明与一种隐性2型Stickler综合征的严重听力损失有关。
3.3 RPGR基因
RPGR基因突变是X连锁和隐性视网膜色素变性(RP)最常见的原因，占所有RP的10%-20%[19-20]。该表型是RP中最严重一种，其特点是发病早、年轻患者迅速发展致失明。人RPGR基因位于X染色体(Xp21.1)的短臂上。与X连锁视网膜色素变性相关的第一个被鉴定的转录物是组成型RPGREx1-19同工型。在人类中，RPGREx1-19同工型包含19个外显子，并表达2448 bp的全长信使RNA转录物，产生815个氨基酸序列，在多种组织中形成~ 90kd蛋白[21]。RPGR蛋白在脊椎动物的眼、脑、肺、睾丸和肾脏等组织中广泛表达。在眼睛中，两种主要的亚型，RPGREx1-19和RPGRORF15主要定位于连接纤毛的光感受器上，连接纤毛是内外光感受器段之间的一个关键连接，它控制着参与光转导级联的蛋白质的双向运输以及光感受器的整体健康和生存能力。
现阶段对早发性高度近视的研究较少，特别是伴早发性高度近视的遗传性视网膜疾病及全身综合征，由于早期患者仅表现为单纯性高度近视，没有明显的视网膜损害改变、夜盲等临床症状或全身综合征表现，在医院初诊时很容易被漏诊，眼科医生对遗传性眼病和全身综合征疾病认识较少在诊疗中很难将这些疾病联系起来。随着患者年龄的增大症状逐渐明显但也错过了最佳治疗时间造成严重并发症。因此在接诊早发性高度近视病人及家属时及时在无症状期进行早期基因筛查、长期随访和遗传咨询，尽早治疗可能会延长视力或寿命。
4.总结及展望
由于社会环境及医疗技术的发展使儿童的高度近视成为一个近视防控的关注点。研究表明近1/4的早发性高度近视是由一些遗传性视网膜疾病及全身系统性疾病的RetNet基因突变引起，这些疾病给早期诊断带来了很大的困难，基因检测技术的应用有助于此类遗传性眼病家系及散发患者的早期筛查和诊断，同时对有生育需求的高危人群进行婚育指导，减轻家庭及社会负担。
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