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肝损伤新型生物标记物HMGB1与创伤相关的研究现状

发表时间：2021/7/7 来源：《医师在线》2021年1月1期作者：杨璐邵文武盛延良

[导读]

杨璐1 邵文武1通讯作者盛延良3
（1佳木斯大学基础医学院2：佳木斯大学司法鉴定中心；黑龙江佳木斯154000）

摘要在肝损伤新型标志物中，有一类称为肝细胞释放细胞因子标志物。当肝细胞坏死或凋亡时均能释放胞内分子至胞外，在肝损伤的早期诊断和疾病严重性评估中显示出潜在的应用价值。典型代表高迁移率族蛋白B1(HMGB1)通过与受体结合诱导机体固有免疫启动炎症反应，是一种重要的炎性介质和促炎细胞因子。有研究显示作为晚期炎症介质在创伤后早期就被释放，不同程度参与创伤后的炎症反应，并介导多器官的继发性二次损伤。
关键词 HMGB1 创伤损伤相关分子模式
0引言
　　　高迁移族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是一种普遍存在于真核细胞核内高度保守的非组蛋白染色体蛋白，又称两性蛋白，是迄今为止所发现的能在细胞外诱导细胞因子和活化炎症细胞的核内蛋白。HMGB1作为一种炎症因子和内源性损伤相关分子模式被其受体识别而促进肝脏炎症、损伤和纤维化发生信号，并参与肝脏肿瘤发生，为药物性肝损伤、肝衰竭、肝癌等多种肝脏疾病的诊断和治疗提供了重要线索，成为肝脏损伤新型生物新标志。随着严重创伤患者的死亡人数明显上升，创伤后机体相继启动一系列复杂的细胞生物学效应。有研究表明HMGB1在机体遭受创伤、移植、手术应激时起着重要的作用。本文就HMGB1在不同类型创伤中的研究进展进行综述。
1 HMGB1简介1973年，最早由Goodwin等[1]在小牛胸腺染色质蛋白中提取分离出两组蛋白，一组蛋白因其相对分子量小(25kD-30kD)，在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移速度快而得名，即HMG蛋白。HMGB1是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白。正常情况下，HMGB1主要存在于细胞核，参与基因组结构稳定、DNA重组和修复及基因转录调节等生命活动，分泌到胞外的HMGB1可激活炎症介质，介导机体的炎症反应。
　　　2 HMGB1与创伤
　　　2.1与创伤性脑损伤（TBI）
创伤性颅脑损伤(TBI)是最常见的机械性损伤之一，极容易导致患者死亡。在TBI发生时，原发性损伤的主要受伤特点是脑损伤所致的一个外力导致结构性破坏和血脑屏障破坏。HMGB1能通过复杂的机制参与TBI后脑水肿。Laird等[2]研究发现HMGB1/TLR4通路介导的小胶质细胞激活对创伤后脑水肿的发生发展有重要的贡献作用。有研究表明：收集患者早期急性颅脑损伤的血清、脑脊液，实验组HMGB1水平均比正常组明显增高；随颅脑损伤GCS评分增加而逐渐增高；预后不良患者（残废、植物状态、死亡）HMGB1较预后良好者明显增高。
2.2与胸部创伤
胸部创伤常常导致肋骨骨折、肺挫伤、心脏挫伤、SIRS及脓毒血症。邱美光等[3]通过建立大鼠胸部创伤多发肋骨骨折心肌损伤模型，发现创伤后4h心肌TLR4蛋白表达较对照组明显升高、且MyD88蛋白表达也呈现同样趋势，磷酸化-NF-κB p65的蛋白随创伤后时间延长且表达水平明显升高，同时血浆中HMGB1的水平明显升高且随时间延长表达明显增加，提示NF-κB持续激活引起心肌释放大量的炎性因子等，最后引起心肌组织过度的炎症反应而造成心肌损伤。最近的一项前瞻性队列研究也显示，血清HMGB1水平是严重创伤患者进展为SIRS、脓毒症甚至多器官功能障碍综合征的独立危险因素，并与严重创伤患者的不良预后密切相关。
　　　2.3与腹部创伤
现今道路交通中车辆事故增加,引起方向盘等硬物挤压人体腹部所致的胰腺创伤增加，事故伤中胰腺创伤逐渐开始占重要地位。创伤导致的急性胰腺炎(AP)也被称之为创伤性胰腺炎(TP)，常伴随一些严重的并发症，如全身炎症反应综合征(SIRS)、休克、多器官功能哀竭(MOF)等等。

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Xiang K等[6]模拟临床情况，建立一种可控的TP大鼠模型，并在一定压力下使用受控压缩空气撞击胰腺，不损伤其他邻近器官，并能分析不同定量冲击压力下的胰腺损伤。研究中发现TP大鼠血清及胰腺组织中HMGBl明显增加，并且与TP大鼠胰腺病理评分呈正相关性，HMGBl的水平可以作为评估TP严重性的一项重要观察指标。
　　　2.4与烧伤
烧伤可以对机体任何一个或多个器官产生直接或间接的损害，造成直接作用部位细胞蛋白变性和坏死。严重烧伤后，烧伤创面的变性和坏死、缺血缺氧反应、创面感染的发生及应激反应释放大量的致炎因子，包括组胺、氧自由基、血小板活化因子、TNF-α和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等，这些炎症因子进一步活化导致脓毒血症及多器官功能障碍综合征（MODS）的发生。在大量的研究中发现HMGB1是一个两面性的因子，既具有促进炎症反应，又具有促进创面血管生成、愈合的作用。据报道HMGB1可以在烧伤早期降低淤血带坏死进展速度，改善淤血带组织病理学形态，并可能是通过上调HIF-1α表达来延缓烧伤进展。HMGB1参与了烧伤后患者多器官功能障碍综合征(MODS)、脓毒症的病理过程,有可能成为改善患者预后的一个重要干预靶标。
　　　2.5与骨折、挤压伤
已有研究证实，创伤应激可引起远隔器官肝脏氧化损伤，束缚应激能导致肝脏内质网应激（ERS)，最近据张庆婕报道[5]大鼠双后肢挤压结束后HMGB1蛋白表达迅速升高，18h达高峰，30h有所降低，但仍明显高于对照组。提示HMGB1可能是创伤后肝组织ERS和肝损伤的上游分子，HMGB1-ERS通路参与介导了急性肝损伤的发生。外围组织损伤后发生的全身性炎症反应和相关的远隔器官损伤是高度依赖HMGBl的，HMGBl-TLR4通路对于单独的外围组织损伤后所致全身性炎症和终末器官损伤的引发起到关键作用。
3结语
本文系统地回顾了HMGBl在各类创伤中的研究现状。当遭受严重创伤时机体全身炎症系统激活，大量合成炎性介质引起机体连锁反应，导致全身炎症反应综合征(SIRS) ，随着病情的不断恶化，多器官功能障碍综合征(MODS)序贯发生。研究人员将损伤组织细胞释放的这类可引起机体炎症反应的内源性物质称为损伤相关分子模式(DAMPs) 。HMGBl是一个重要而又特殊的DAMP，是损伤应答中的重要炎症介质，广泛参与了各种类型创伤的病理生理过程，加重创伤后的炎症反应。在临床实践中，用于诊断和评估创伤后患者的病情作为新的预测指标及治疗靶点将会成为以后研究的重点。
[1]Goodwin GH,Sanders C,Johns EW.A new group of chromatin-associated proteins with a high content of acidic basic amino acids[J].Eur J Biochem，1973，38(1)：14-19.
[2]Laird MD,Shields JS,Sukumari-Ramesh S,et al.High mobility group box protein-1 promotes cerebral edema after traumatic brain injury via activation of toll-like receptor4[J].Glia，2014，62:26-38.
[3]邱美光，张旭鸣，何武兵，等.HMGB1-TLR4-MyD88-NF-κB信号通路在大鼠胸部创伤后心肌损伤的调节机制研究[J].创伤与急诊电子杂志，2019，7(1):11-15
[4]Xiang K，Cheng L，Luo Z，et a1．glycyrrhizin suppresses the expressions of hmgb l and relieves the severity of traumatic pancreatitis in rats．PLoS ONE．2014，9(12)：e 115982．doi：10．1371／joumal．pone．01 15982．eCollection 2014．
[5]张庆婕.高迁移率族蛋白B1参与介导创伤后大鼠肝组织内质网应激［J］.中华危重病急救医学，2018，30（4）：306-311.