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关于创新医疗器械临床试验方案设计路径

发表时间：2021/7/7 来源：《医师在线》2021年1月1期作者：刘洁云

[导读]

刘洁云
（中国人民大学；北京101300）
　　　摘要:文章根据我国医疗器械制药工业的产业背景及临床研究的发展现状,简要分析了我国制药工业产品规划的现状,阐述了在制定制药工业产品规划时应注意的关键问题及应注意的事项,并对评价指标的选择、控制方法的设定、专业人群的选择、法规要求等方面进行了探讨,为医疗器械工业在临床试验中应用提供指导。
　　　关键词:医疗器械;临床试验;方案设计
　　　医疗器械临床试验,是指在具有相应资质的临床试验机构,观察医疗器械对人体的影响,或在正常使用条件下,对人体的抗病能力和健康状况进行评估;以及观察医疗器械对预期使用者的临床试验情况。医疗器械研发是一个多学科综合的学科,它包括光学、电气、声学、电磁学、材料学、软件学、力学、临床医学等。确保临床试验成功的首要因素是试验方案的科学性和完整性。因此,临床试验设计的选择、实施、样本数量、评价方法等内容都要更加合理、全面和具体。
　　　医疗器械临床试验的合同研究组织(CRO)的数量与人员人员相对较少,不能满足市场对生物特性和临床试验项目的服务要求,导致临床试验方案设计设计困难。多数医疗器械申办者对医疗器械产品设计、风险分析、动物试验等临床前研究工作尚未完成,尤其是三类高风险医疗器械在进行临床试验方案设计之前,临床试验方案设计中指标的不精确性是临床试验方案研究的重点领域之一,对医疗器械临床评价具有重要意义[1]。
　　　1临床试验方案制订前应关注的问题
　　　1.1临床试验方案设计的主体
　　　申办者负责医疗器械临床试验的启动、应用和监测,并对其承担主要责任。根据《医疗器械临床试验质量管理规范》,"申办者负责组织配制和修订研究人员手册、临床试验方案、知情同意书、病例报告、相关标准操作程序和其他相关文件,并负责组织必要的临床试验培训",显然,包括申办者组织设计在内的申办者方案设计的主要责任就在于此。研究者应配合申办方修订临床试验方案,以,以保证临床试验方案尽可能符合临床工作的相关程序。
　　　1.2产品类别判定
　　　主办单位应明确其临床功能及适应证,并根据其疗效及治疗原则,完成对药品类别的确定。第二、三类药品实行产品注册管理,注册数据中包含的器械临床评价数据包含临床试验报告(不含医疗器械)(除注册数据外)。
　　　简言之,医疗器械临床试验前,申办方应明确产品的分类和管理类别,是否在未经过临床检验的情况下被列入,是否通过对比同类医疗器械的临床试验数据来评价其安全性和有效性;临床研究是否必要,临床试验计划是否实施。
　　　2临床试验方案设计要点探讨
　　　2.1研究目的
　　　该研究的目的是为了解决重要的科学问题或者是为了验证研究项目的假设。第一目标通常为研究的关键疗效,第二目标包括一些临床意义不大的疗效或安全指标。本研究以目标为核心,目的明确,结果准确可靠。应本课题的研究目的主要是针对医疗器械的适应证,针对相关疾病的治疗或诊断,尽可能选择可直接观察和客观测量的参数。
　　　2.2评价指标的合理选择
　　　与科学研究不同的是,医疗器械的临床试验,其产品的物理特性可能涉及许多疾病的诊断和治疗。如何选择合适的评价指标,关系到试验的成功与否,以及试验的质量和成本。
　　　常见的医疗器械分为三类:治疗,辅助/预防和诊断。在治疗过程中,应使用客观影像学检查,观察治疗前后病变组织的大小、体积及影像学变化,以改善症状为主要评价指标[2]。辅治/预防治疗器械多采用客观影像检查及主观评价的结果,以评分或等级为主要评价指标。对诊断仪器来说,一般以准确、客观的测量数据作为主要评价指标。在主观评价的基础上,可考虑采用第三方评价,如第三方影像评估等。第二评估指标为症状改善,生活质量,活动能力改善,不良反应发生率,辅助评估器械试验的安全性和有效性。确定一级和二级评价指标是临床方案成功实施的关键,需要引起重视。通用的评价指标和选择原则如下:(1)评价指标和标准在国内外已得到普遍采用和公认。根据有关文献报告,在中国临床试验注册中心或临床书籍上登记的类似临床试验数据,并结合临床医生的经验,确定接近试验产品或符合评估标准的指标。
　　　2.3临床试验设计过程
　　　2.3.1对照的选择
　　　并联控制是目前应用最广泛的一种实验设计方法,被试被分成两个平行组(实验组和对照组),比较其疗效和安全性。总体而言,实验组和控制组的研究对象为1:1,具有使用方便,调查方法简单,调查结果直观等优点。并行控制方法不仅避免了盲目控制的伦理问题,而且还能检验上市药品的安全性和有效性。实验装置的有效性仅证明不低于控制装置的有效性。
　　　这种方法的优点是提高了临床试验的准确性,减少了受试者数目。但是,交叉检查也有一些不足之处,因为周期间的相互作用意味着不同治疗周期的愈合效果并非一成不变。
　　　史控学是与前人的研究成果和实验方法相比较,具有很大的局限性,但最主要的是研究难度大,研究人群比较多。因为研究人群和控制人群在时间和地区上的不同,所以很容易导致被试在认知,伴随治疗或其他因素方面的细微差别。这可能会导致治疗效果的不同,并且很难发现和记录对象选择和治疗效果的差异。所以不同的结果可以归因于设备的有效性。

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有时候,评估历史数据测量方法是否类似于当前研究中选择的方法是困难的,因此,在检验数据可比性时,历史控制比平行控制需要更多的数据来支持当前研究人群。
　　　2.3.2随机和盲法
　　　随机化是平行对照的基本原则,与设计、交叉设计等临床研究相结合,在完全随机化的基础上,采用分层随机化、区组内插法、动态随机化等方法,避免临床研究的偏倚。临床上可分为单盲,双盲,三盲(第三方盲法)。但是,一些医疗器械的临床研究,例如检验仪器的外观和尺寸等,是不相容的,很难做到,研究者应该使用其他方法来减少偏差,例如通过疗效专家不知道将病人分成哪一组,也不通过第三方的疗效评估;通常称为第三方盲法,可以根据外观和方法的明显差异进行比较,在研究中不进行盲法,建议受试者或受试者在治疗前不了解分组,以减少主观偏差的发生。
　　　2.3.3受试人群的合理选择
　　　实验设计时,应根据被试的代表性、依从性、器械安全性、伦理要求及年龄选择相关主题,对其进行详细的性别和症状分析,选择有意义的对象,可科学、准确地评价试验结果,减少不确定性因素造成的差异。为减少研究中可能存在的不确定性,应对依从方案的作用进行规范,使临床研究更加准确和科学。从临床、受试者、伦理和设备安全等方面考虑试验人群的合理选择,对人类来说尤为重要。
　　　2.4样本量和统计方法
　　　2.4.1样本量
　　　临床研究的目的是:以目标人群为评估对象,以相同特征为评估对象,对目标人群的有效性和安全性进行统计分析。用目标人群样本(总人口)来代替目标人群样本(目标人群),所以我们需要一定的样本数量,也就是建议数量。
　　　2.4.2比较类型
　　　比较类型的选择取决于医疗设备的性能和预期的使用(范围)。在临床试验中,常用的医疗器械比较器类型为优、等价、非劣质评价,新产品通常采用优化设计,新产品比原有产品具有更好的疗效和安全性;等效的概念常用于比较试验产品和上市产品,两者在安全性和有效性方面没有明显区别;常用的非劣质设计的比较试验产品和上市产品均超过了其有效性,其有效性或安全性不低于市场上的产品。
　　　2.4.3常见统计分析方法
　　　医疗器械种类繁多,适应证多。统计分析方法的选择,应根据仪器设备的特点,结合研究设计的类型和数据特点进行科学设计,研究设计类型有:分组设计、分组设计、组合设计等。各种设计类型适用于各种型号的设备。组合式设计主要用于医疗设备的评估,它适用于一组测量值与目标值相比较的医疗设备,组合式设计最适合于有诊断作用的医疗设备。接下来,我们将根据数据类型选择不同的统计分析方法。要考虑数据是分类的还是度量的,两类数据还是无序的多类数据,是否符合正态分布,并确定其统计方法。
　　　2.5试验数据的管理
　　　数据管理包括监测方法、记录要求和资料要求传递。测试文件中应说明数据监测的方法、手段和仪器,不同的记录方法或仪器可导致数据的一致性。研究者应该检查并及时记录数据。这一基本需求是精确的,并将于近期实现。资料传递过程直接关系到测试数据的真实性和准确性,因此资料传递、传递后的记录和修正过程对资料管理具有重要意义。信息网络的应用,扩大了记录的可追溯性,数据管理是临床试验的基本过程。对临床试验数据的管理应正确、准确、易懂。为此,在设计测试系统时,应确定数据采集的依据、采集的方法和输入时间,以避免数据输入和管理上的混乱。
　　　2.6不良事件/严重不良事件的评价及其处理措施
　　　制订临床试验计划前,应进行充分的评估,处理不良事件的措施或常规操作程序,或处理严重不良事件的程序,确保人员的安全和对人权的关注。必要时,应当修改研究计划,或者就研究的继续、中止和终止提供知情、同意或意见,并将这些意见提交伦理委员会,由临床试验研究所的临床试验管理当局进行审查。
　　　早期发现和早期报告是不良事件报告的基本原则。申办方应在接到通知后应根据不良事件与试验器械的关系判定是否向对方赔偿,并报告。如有不良事件发生,研究者将以书面形式记录于不良事件报告中。对于严重不良事件以及可能引起严重不良事件的器械,申办方应在收到通知后5个工作日内,报告药品监督管理局以及卫生和计划生育部门。与此同时,其他临床试验机构和参与研究的研究者也将收到通知,并及时通知研究所的临床试验机构和伦理委员会。
　　　3结语
　　　医疗器械临床试验是一项系统工程,由于医疗产品种类繁多,包括植入与非植入、主动或被动产品等,在设计临床试验时,需要研究者、申请者、管理部门、伦理委员会、统计单位等的共同参与和努力医疗器械设计方案应充分考虑器械本身的指导原则和特点,明确其范围和研究目的,并涵盖同类产品设计的内部规则。方案不仅要选择合适的评价指标和测试人群、样本量、偏倚控制等,在方案设计过程中对试验过程的质量控制和可追溯性也要根据自身的责任为临床试验参与者提供适当的意见和建议既是参与者的权利,也是一种责任和义务,一套科学合理的考试制度不仅是研究人员、统计员等参与者实施的指南,同时也是临床试验成功完成的基础和成败的关键。
　　　参考文献
　　　[1]吴建元,蔡君龙,陈博, 等.医疗器械临床试验方案设计要点探讨[J].医疗卫生装备,2020,41(2):65-69,86.
　　　[2]邢晓敏.医疗器械临床试验方案设计和实施过程中的伦理问题研究[D].山西:山西医科大学,2018.
　　　