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药物制剂中药物与辅料相互作用的研究

发表时间：2021/7/7 来源：《医师在线》2021年3期作者：马亚新

[导读]

马亚新
（杭州中美华东制药江东有限公司；浙江杭州310000）
摘要：在药物制剂中，药物与辅料之间的相互作用对药物的溶解度，稳定性和生物利用度具有不同的影响。因此，在药物开发中研究药物与辅料之间的相互作用是必不可少的。因此，本文从相关研究方法入手，分析了各种制剂中药物与辅料之间的相互作用，为药物制剂研究中的处方筛选和制剂设计提供了研究思路。
关键词：药物制剂；药物；辅料；相互作用
　　　药物制剂由活性药物成分和辅料组成，合适的辅料对药物的最终质量非常重要。当设计药物制剂时，辅料的筛选不仅应考虑剂型因素和辅料本身的功能，还应考虑药物与辅料之间的相互作用。近年来，随着研究的不断深入，除了在通用制剂相容性研究中发现药物与赋形剂之间的新相互作用外，研究人员还关注辅料剂与辅料之间的相互作用[1]。辅料与药物之间或药物与载体之间相互作用的优缺点增加了药物的溶解度和生物利用度，减少了药物的副作用，但同时可能产生负面影响，并导致降解或离解，从而会降低临床疗效并增加安全风险。因此，在药物制剂开发过程中进行充分可靠的相互作用研究，不仅可以为制剂筛选和制剂设计提供依据，而且可以为药物升级提供研究思路。
一、药物制剂中的研究方法
（一）热分析法
　　　热分析方法包括DSC方法，DTA方法和TG分析方法。该方法不需要长时间的样品制备，并且可以在短时间内筛查许多辅料。其中，DSC方法被广泛使用，因为它可以根据特征性熔解峰的移动来判断药物与赋形剂之间的相容性问题。但是，热分析方法通常将样品暴露在与实际生产条件不符的高温条件下，另外由于大多数有机物质具有相对相似的热解性质，因此在加热过程中会发生相同或相似的热过程，导致样品的热分布峰重叠，从而难以区分它们。最近的研究表明，FA方法可以重新处理通过DSC和TG方法获得的数据，但是很难区分和使用它来提供清晰的兼容性信息。FA方法通过对可观察变量之间的相关性进行分类并提取潜在变量来降低原始数据集的多维性[2]。
（二）紫外线成像技术
　　　通常，SDI设备主要用于研究药物溶解过程中在固液连接处发生的物理变化过程，这有助于进行体外溶出度研究。此外，SDI仪器还可用于研究溶剂介导的多态性和其他问题。紫外线成像技术可以利用分析物的紫外线吸收特性生成空间和时间分辨的吸光度图，然后根据相关理论将其转换为分析物浓度图，其优点是样品小，介质消耗及测量速度快。由于常规的体外溶出研究通常根据药典在特殊的溶出装置中进行，因此随着时间的推移，它们会在距制剂表面一定距离处测量总药物浓度，确定的溶出度可能会受到药物运输的影响[3]。因此，当使用紫外线成像技术进行溶解度研究时，可以捕获在初始溶解阶段发生的事件，从而可以实时观察通常在其他溶解系统中被忽略的这些现象。
二、各种制剂中药物与辅料之间的相互作用
（一）固体制剂中的作用
　　　在固体制剂中，药物和辅料的相互作用包括物理和化学相互作用。前者可引起药物外观和气味的变化，例如，具有氨基的盐酸他克林盐酸盐可通过离子交换吸附到MCC上，并且已观察到使用高密度MCC，硅化的MCC背部可能会降低对他克林盐酸盐的抵抗力。

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药物辅料之间的化学相互作用通常会导致药物降解或形成杂质，从而对药物的稳定性和安全性产生不利影响。最近的研究表明，药物制剂中的化学反应不仅可以在药物和辅料之间发生，而且可以在药物或辅料与其中包含的杂质之间发生，并且化学反应的程度与现有形式和水分含量有关。根据相关报告，在潮湿条件下使用PRUV作为润滑剂的AZD7986片剂中出现的分解产物是该药物和富马酸的迈克尔加成[4]。其中，富马酸是在水和片剂的弱碱性环境中通过PRUV水解产生的，而水可以在PRUV和其他赋形剂的混合物中充当反应物和增塑剂，从而促进PRUV水解。在进行相容性研究时，通常将药物和辅料混合使用，以使辅料与药物之间的接触最大化，并增加相互作用的可能性。然而，近年来，一些学者发现药物制剂的相互作用可受药物和辅料的实际制造过程影响。
（二）载体制剂中的作用
可以将药物和辅料制成诸如包合物的制剂，以解决由于药物的溶解度，稳定性，生物利用度等不足而引起的制剂设计以及安全性和有效性的问题。近年来，在载体制剂中药物与辅料之间的相互作用的研究已扩展到研究在载体制剂的形成和制造过程中辅料对其他辅料与载体之间相互作用的影响的研究方向。包合物通常由多种辅料和药物客体组成。主体分子与客体分子之间的力主要包括范德华力和疏水力。主体分子与客体分子之间的作用力越强，则越容易形成包合物。包合物可以掩盖药物的不良味道并改善药物的溶解度和生物利用度。例如，通过旋转蒸发法制备奥氮平的甲基环糊精包合物。红外光谱分析表明，奥氮平苯并二氮杂卓环上的环糊精基团与NH之间存在氢键，奥氮平振动环上的N-CH可能形成具有环糊精疏水相互作用的空腔。体外溶出试验表明，包合物在水中30分钟的溶出速率明显高于奥氮平原料药的溶出速率。牛晓方[5]研究表明，药物和磷脂可以通过电荷转移形成磷脂复合物，从而提高药物的溶解度，稳定性和生物利用度。分析表明，SBE可以通过范德华力或其他疏水相互作用和氢键键合而被包封在氢化大豆磷脂邻苯二甲酸酯的疏水腔中。体外形成的BN的药物溶解和浆膜渗透速率远高于此。
三、结语
　　　相互作用研究是药物制剂的组成部分。有害的相互作用会降低产品的性能并降低临床效果。相反，有利的相互作用可以优化制剂的性能并提高其安全性和有效性。无论是通用制剂还是载体制剂，研究都应检查原材料与辅料之间的相互作用，以确保辅料的存在不会产生负面影响，并且可以简化制剂设计并提高稳定性和生物利用度。近年来，已经开发了几种新的分析技术来缩短稳定性分析时间，处理难以解决的数据，并为研究组件之间的相互作用提供更好的解决方案。
参考文献：
[1]张振伟, 林宁, 詹源菲,等. 松香及其衍生物在药物制剂中的研究进展[J]. 临床医药文献电子杂志, 2020, v.7;No.423(02):203+205.
[2]张倩,夏学军.药物制剂中药物与辅料相互作用的研究进展[J].中国医药工业杂志,2021,52(01):32-41.
[3]邓志刚.中药制剂现代化中药物制剂新技术的应用[J].人人健康,2020(01):262.
[4]覃引,邱树毅.药物制剂新技术在药物研究中的应用[J].现代食品与药品杂志,2007(06):70-76.
[5]牛晓方. 药物制剂新技术在现代药物研究中的应用[C]. 中国药学会、江苏省人民政府.2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集.中国药学会、江苏省人民政府:中国药学会,2012:1376-1380.