张鹏
安徽医科大学 安徽省合肥市 230032
摘要 随着创伤、关节置换等导致患者骨缺损的数量的日益增加，以及患者对于骨缺损要求的不断提升，对于骨缺损治疗的手段的研究日益加深。而随着合金以及涂层技术的发展，在对于骨缺损移植填充物，特别是金属填充物的研究成为骨缺损治疗研究的热点。本文通过近些年的文献，对各种不同种类的骨组织工程支架的研究作一综述。
Abstract With the increasing number of bone defects in patients caused by trauma and joint replacement, as well as the continuous improvement of patients' requirements for bone defects, the research on the treatment of bone defects has been intensified. With the development of alloy and coating technology, the research on bone defect graft fillers, especially metal fillers, has become a hot spot in bone defect treatment research. This article summarizes the research on various types of bone tissue engineering scaffolds based on the literature in recent years.
随着现在创伤、关节置换等导致患者骨缺损的数量越来越多以及患者对骨缺损治疗要求的不断提升，各种各样的骨移植物被应用于手术中[1]。骨移植手术的频率已经是除了输血以外的全球第二多的组织移植手术。全球每年大约有超过200万的植骨手术，仅在美国就进行了超过50万的植骨[2-5]。现代医学中对于植骨通常定义为植骨的定义为“供体骨组织与受体中沉积的新骨和相互包绕、相互交叉的过程”。最初，骨移植物会导致受体炎症细胞反应与积累，随后宿主间充质细胞会趋化到移植物部位。然后，在受到各种成骨诱导因子影响下，受体的骨髓间充质干细胞会分化为成软骨细胞、成骨细胞等各种不同种类的细胞。同时骨组织的血运重建和坏死移植物的吸收等其他过程也在同时发生。最后，发生了从成骨细胞与移植物相互交叉的的三维结构的骨骼生成，生成的骨骼在机械应力进行骨骼重塑[6-7]。所以在骨缺损的治疗中，在保证移植物有一定机械应力的同时，能够更快的促进成骨分化以及血管重建，是现在骨组织修复工程的重要研究方向。
现在我们对骨组织工程支架定义通常为“不是自体或异体骨合成的，但是可以移植并用于治疗骨缺损的各种无机的、有机的物质”。尽管自体骨移植仍被认为是骨缺损修复的“金标准”，但在过去的一个世纪中，有效的骨组织工程支架的开发已取得了重大进展。在过去的50年中，已经使用了各种各样的骨组织工程支架。骨替代物可大致分为移植骨（自体移植，同种异体移植，异种移植），陶瓷（羟基磷灰石，TCP，硫酸钙）、金属支架以及生长因子（DBM，PRP，BMP）[8]。理想的骨组织工程支架应具有良好的生物相容性，并且不会引起任何不良的炎症反应。它应具有骨传导性，骨诱导性和可吸收的。同时还应具有一定的机械强度与弹性模量。另外，理想的骨组织工程支架应是不导热，可消毒的，并应以合理的价格容易获得[9]。
1自体骨
目前自体骨的移植仍是骨缺损修复治疗的“金标准”。自体骨骼与其他材料相比具有巨大的优势：它具有骨传导性和骨诱导性，并且可以容纳生长因子和成骨细胞，同时自体骨移植没有相关的免疫或感染相关风险。随着时间流逝，自体骨碎片逐渐会被新形成的宿主骨替代。自体骨骼可以从同一个人的非必要的骨骼（例如髂骨或腓骨）中获取。但自体骨移植的缺点也较为明显：（1）需要手术在供体部位进行自体骨取材，所以有可能导致取材部位的的术后疼痛和并发症产生[10]；（2）在植入部位可能出现失血或血肿、感染、骨折、神经血管损伤以及畸形，并且手术时间较长；（3在儿科患者和老年人患者中，患者的自体骨可用性是一个显著的限制。自体移植也可以在没有坚固的骨结构的情况下进行，例如使用从前上棘扩孔的骨头。但是在这种情况下，自体骨仅具有骨诱导和成骨作用，但是由于没有牢固的骨结构，因此没有机械支撑作用[11]。
2同种异体骨
同种异体骨代表了一种自体骨的合适替代物，其来源也源自人类。同种异体骨可以从活体供体或非活体供体中收集，并且必须在骨组织库中进行处理。自80年代以来，同种异体骨的产量出现迅速增长，但是在成本与储存方面，同种异体骨有着明显劣势。同种异体骨仅具有骨传导性，而骨诱导性较弱（取决于加工过程，可能仍存在生长因子）。同样，同种异体骨进行移植时通常需要进行灭菌处理（伽马射线照射），这会对骨骼的机械性能产生不利影响，并使正常骨骼中正常存在的蛋白质失活。同时有文献报道了在同种异体骨移植后出现的更严重的感染风险，包括HBV（1例），HCV（2例），艰难梭菌致死性感染和26例细菌感染[12、13]。所以同种异体骨的局限性在于成本较高，获取过程的费力（骨组织收集和组织处理），机械抵抗力低下（在冷冻干燥和辐照下），有限的骨诱导和更严重的感染风险。
3陶瓷
通常，陶瓷骨组织工程支架通常是钙基合成物，是HA（羟基磷灰石）和TCP（磷酸三钙）的混合物。HA是一种相对惰性的物质，可以在受体的体内存留而不会降解。而TCP则有更好的多孔性，其通常会在其进入骨骼形成区域后的6周内发生生物降解。 所以HA有着更好的机械强度，而TCP的机械质量虽然很差，但是可以在体内降解。通常，在陶瓷骨移植物中，将40-60％的TCP和60-40％的HA结合使用，可以在机械支持和骨吸收之间产生更大的生理平衡[14]。陶瓷是众所周知的，并被证明在骨替代中是安全有效的。研究表明，与其他的人工合成替代物相比，使用陶瓷材料会减少术后疼痛、手术时间、失血等，同时并发症的发生几率也较低[15]。HA-TCP现在通常以块状、颗粒状和可注射的形式提供。TCP的强度在10到60 MP之间变化，这远低于皮质骨的压缩强度（150-200 MP），所以陶瓷材料的机械强度取决于陶瓷材料中HA的含量，这也是陶瓷基生物材料的主要限制之一。
4金属材料
金属材料是现在骨组织修复材料中最常见的，相对于其他组织修复材料，金属材料优势就是具有良好的机械抗压强度以及优秀的抗疲劳性能。现在临床上的金属材料多为钛合金和不锈钢材料。
不锈钢材料可以说是最早应用的金属材料，其在临床的应用有超过百余年的历史。同时，由于316型不锈钢具有良好的抗腐蚀性能以及优秀的机械抗压强度，其在不锈钢材料的应用是最多的。
除了不锈钢材料之外，钛合金材料是现在的到最多关注同时也是在临床中应用最广泛的金属材料。与传统不锈钢相比，钛合金的强度与不锈钢相类似，但同时质量相对更轻，抗腐蚀性能更加优秀。而与纯钛金属相比，钛合金抗应力以及抗疲劳性能更加优秀，同时弹性模量也相对较低，更能降低材料与骨骼之间的应力遮挡作用，所以更适应骨科手术中的应用[16]。虽然这些传统金属材料具有极佳的生物相容性，但是由于不能降解，所以长时间在体内可能会松动或对周围软组织造成刺激，进而导致不必要的二次手术。同时钛合金的价格相较于其他骨组织修复材料更高，价格也是金属材料应用的劣势之一。
一般的常用的金属材料作为骨组织工程支架，虽然有着良好的机械抗压强度，但是并没有良好的生物相容性，也没有骨诱导及诱导成血管的作用。而且由于金属材料不可降解，所以患者常常需要进行二次手术去除金属材料，在造成患者进一步身心负担和经济压力的同时，也会增加二次手术损伤，甚至患肢骨折的风险。同时及时传统金属材料虽然有一定的抗腐蚀能力，但是仍存在一定的降解，传统金属材料降解产生的金属离子会加重骨组织周围炎症反应，对骨组织愈合造成不利影响。所以现在对于新型可降解金属医用材料的研究成为了近几年的热点。
在19世纪已经有人将镁金属作为一种骨科内植入物材料，因为镁金属机械性能与人体皮质骨较为相似。从表中可以看出，镁的弹性模量（40-45Gpa）与皮质骨较为相似，同时镁的密度（1.75 g/cm3）也与正常皮质骨组织相同，所以能有效减少应力遮挡效应。另外镁也是机体所必需的微量元素之一，正常成年人体内镁的总含量约为25g，其中60%-65%左右存在于骨组织中，不仅如此，近年来有研究表明镁离子能影响钠离子、钙离子等细胞内外通路，进而进一步影响新骨与血管的形成，有效加速骨组织的修复。
虽然镁离子有良好的生物相容性，并且体内能进行分解减少二次手术的风险，但是当镁降解时会迅速释放大量氢气，从而导致镁金属的快速降解[17]。一方面镁金属降解的不可控性会导致机械应力的过早丢失使镁金属的内固定作用失效；另一方面大量生成的氢气会在手术部位集聚，导致手术部位肿胀疼痛，甚至会导致积血积脓，最终会导致手术失败，所以在当时选择引入不锈钢作为骨外科植入材料，镁金属的研究被搁置。一方面当今合金工艺的不断提升，另一方面表面涂层技术开始广泛运用，这二者使得镁合金的降解速率得到了抑制，所以近年来对于各种镁合金的研究的数量越来越多。
随着对于镁合金的不断研究，在未来的一个重要研究方向就是如何使得镁合金在人体内均匀降解。目前一方面是通过将镁金属与其他金属制成合金来降低降解速率，另一方面就是通过在镁合金表面的涂层技术来控制降解。在合金化方面，现在通常使用Ca、Si、Al、Mn等金属元素与镁金属制成合金，其中MgYREZr及Mg-5Ca-1Zn两种镁合金已经在临床中得到广泛应用并取得了良好的临床效果[18]。在使用表面涂层技术方面，现在常用的涂层有冷喷涂涂层、聚合物涂层、磷灰石涂层等。我国上海交通大学就通过化学转化法成功研制出有钙磷涂层的镁合金，通过在JDBM合金表面（表示为JDBM-DCPD）上施加可生物降解的透钙磷石（即DCPD）涂层，可以通过控制涂层厚度并改善生物相容性来进一步调节降解速率。不仅如此，它还促进了骨折和血管模型中的骨再生和血管形成[19]。
综上所述，随着骨组织修复支架的不断研究，能够自行降解的材料越来越被青睐。而随着人类各项合成工艺、涂层工艺的不断进步，越来越不满足于只有单一功能的骨组织修复支架，如钛合金只能提供机械强度，生长因子只能促进成骨及成血管作用。例如，含有新型涂层的镁合金支架和锌合金支架不仅能提供一定的机械强度，还因为本身金属离子降解而有着促进成骨及成血管作用[18、19]。所以这种能够不需要任何生长因子本身有着组织修复作用，同时能够提供足够机械强度的支架更方便，更具有成本效益，显示出巨大的临床潜力。
[1]Bhatt RA, Rozental TD. Bone graft substitutes. Hand Clin.2012;28(4):457–68.
[2]Faour O, Dimitriou R, Cousins CA, Giannoudis PV. The use of bone graft substitutes in large cancellous voids: any specific needs? Injury. 2011;42(Suppl 2):S87–90.
[3]Van Heest A, Swiontkowsi M. Bone-graft substitutes. Lancet.1999;353(Suppl 1):S28–9.
[4]Greenwald AS, Boden SD, Goldberg VM, Khan Y, Laurencin CT, Rosier RN. Bone-graft substitutes: facts, fictions and applications. J Bone Joint Surg Am. 2001;83:98–103.
[5]Finkemeier CG. Bone-grafting and bone-graft substitutes.J Bone Joint Surg Am. 2002;84(3):454–64.
[6]Zipfel GJ, Guiot BH, Fessler RG. Bone grafting. Neurosurg Focus. 2003;14(2):e8.
[7]Goldberg VM, Stevenson S. The biology of bone grafts. Semin Arthroplast. 1993;4(2):58–63.
[8]Arner JW, Santrock RD. A historical review of common bone graft materials in foot and ankle surgery. Foot Ankle Spec. 2014;7(2):143–51.
[9]Pryor LS, Gage E, Langevin CJ, Herrera F, et al. Review of bone substitutes. Craniomaxillofac Trauma Reconstr. 2009;2(3):151–60.
[7]Goldberg VM, Stevenson S. The biology of bone grafts. Semin Arthroplast. 1993;4(2):58–63.
[8]Arner JW, Santrock RD. A historical review of common bone graft materials in foot and ankle surgery. Foot Ankle Spec. 2014;7(2):143–51.
[9]Pryor LS, Gage E, Langevin CJ, Herrera F, et al. Review of bone substitutes. Craniomaxillofac Trauma Reconstr. 2009;2(3):151–60.
[10]Baumhauer J, Pinzur MS, Donahue R, Beasley W, Digiovanni C. Site selection and pain outcome after autologous bone graft arvest. Foot Ankle Int. 2014;35(2):104–7.
[11]Boden SD. Overview of the biology of lumbar spine fusion and principles for selecting a bone graft substitute. Spine.2002;27(16 Suppl 1):S26–31.
[12]Lomas R, Chandrasekar A, Board TN. Bone allograft in the UK:perceptions and realities. Hip Int. 2013;23(5):427–33.
[13]Mroz TE, Joyce MJ, Steinmetz MP, Lieberman IH, Wang JC.Musculoskeletal allograft risks and recalls in the United States.J Am Acad Orthop Surg. 2008;16(10):559–65.
[14]Boyan BD, McMillan J, Lohmann CH, Ranly DM, Schwartz Z.Basic information for successful clinical use with special focus on synthetic graft substitutes. In: Laurencin CT, editor. Bone graft substitutes. Philadelphia: ASTM Int; 2002. p. 231–59.
[15]Lerner T , Bullmann V , Schulte T L , et al. A level-1 pilot study to evaluate of ultraporous β-tricalcium phosphate as a graft extender in the posterior correction of adolescent idiopathic scoliosis[J]. European Spine Journal, 2009, 18(2):170.
[16]AgarwalR，GarciaAJ.Biomaterrial strategies for engineering implants for enhanced osseointegration and bonerepair[J].Advanced Drug Delivery Reviews, 2015,94:53–62.
[17]McCord CP. Chemical gas gangrene from metallic magnesium.Ind Med 1942;11(2):71–9.
[18] Klauser, and Hubert. "Internal fixation of three-dimensional distal metatarsal I osteotomies in the treatment of hallux valgus deformities using biodegradable magnesium screws in comparison to titanium screws." Foot & Ankle Surgery (2018):S1268773118300304.
[19]Niu J , Yuan G , Liao Y , et al. Enhanced biocorrosion resistance and biocompatibility of degradable Mg-Nd-Zn-Zr alloy by brushite coating[J]. Materials Science & Engineering C Materials for Biological Applications, 2013, 33(8):4833-4841.