全云刚
上海启讯医药科技有限公司 201315
摘要：在无菌原料药生产过程中应用隔离技术可以实现有效的无菌生产过程控制，这不仅能够更好地满足对于产品质量改进要求，也能有效地避免相关操作人员在无菌原料药生产中受到有害物质、有毒物质的感染与伤害。本文根据在当前制药中比较常见的隔离技术、隔离器以及隔离系统，对隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用进行分析。
关键词：隔离技术；无菌原药；生产；应用
前言：根据我国于2011 年 1 月发布，3月1 日实施的《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》，以及国家局《关于贯彻实施〈药品生产质量管理规范（2010 年修订）〉的通知》（国食药监安[2011]101 号 ）的相关要求与内容来看，各个新建的药品生产企业、生产车间，其生产过程中必须要满足新修订药品GMP的相关要求[1]。根据新版GMP要求来看，对于药品制造、生产的隔离操作技术要求较高，根据我国在无菌原料药生产过程中所应用的隔离技术实际情况来看，还处于初级阶段，还需要进行深入地研究与改进。
1隔离技术概述和特点
1.1隔离技术概述
无菌技术最早出现于十九世纪中叶。无菌技术最早被用来控制疾病传染性，并使伤口的感染几率降低等多个方面。比较典型的例子就是在外科手术中对消毒仪的应用[2]。但是，在当时由于手术环境相对比较封闭，手术室内的空气流通性较差，无菌技术所发挥的作用有限，无法实现有效地控制伤口感染。在二十世纪四十年代，随着空气过滤系统的面试，对无菌技术的进一步发展起到了显著的推动作用，也使得疾病的传染性、伤口的感染率控制得到迅猛发展与突破。无菌技术也受到人们的广泛关注与研究。
在当前的医药生产和医学护理中，无菌隔离技术是最主要的技术手段之一。无菌隔离技术通常包含无菌与技术两个部分内容。所谓无菌，是指，已经被隔离的空间内不含有任何病菌。洁净度是隔离空间的显著特点，而隔离则指的是通过应用物理屏障的技术手段，从而使得受控空间与外部环境实现互相隔绝的技术，这是一种绝对隔离[3]。如果在药物的生产过程中，其生产环境存在病菌则会严重影响药物质量，使药物质量发生严重下降。基于此，就要求必须要使药物生产环境加强对病菌的清洁与控制，通过应用无菌隔离技术则能满足药物生产过程中对于环境的基本要求，因此在无菌原料药生产过程中，对隔离技术有广泛的应用。
1.2隔离技术特点
Isolator隔离器的特点。Isolator隔离器本身是由高级不锈钢与玻璃构成的结构，该隔离器在无菌原料药生产过程中，所需的转移时间较短，操作起来比较简便，该隔离器是通过集成H2O2进行消毒的，其GMP洁净室评级可达到A级，且该隔离器可以进行自动泄漏测试，并能集成无菌测试泵，这也可以更好地满足相关操作人员的实验需求[4]。
RABS系统的特点。RABS系统是比较常见的隔离系统，该系统中应用了 FFU 系统，可以尽可能地减少泄露问题；通过应用了均流膜，可以尽可能地减少部件外露问题，并使得清洁工作更加方便、容易[5]。由于该系统所使用的支架结构为铝合金或不锈钢，围挡材质为PC玻璃或钢化玻璃，且连接件为内置式连，使用了卫生型铰链和插销与进口手套箱。因此，RABS 系统具有鲜明的生物净化特点。该系统还实现了操作者与 A 级 /ISO5 无菌生产核心区域分离，允许操作者进入的环境为B 级/ISO7 房间，无菌生产核心区域则为关键的 A 级 /ISO5区域。
上述两种隔离技术与隔离系统在无菌原料药生产、制造、测试实验中均有广泛的应用。在无菌原料药生产制造过程中，必要情况下RABS可以开启小门进行干预操作，Isolator隔离器不允许开启小门，为满足Isolator隔离器的干预操作，可以通过手套箱进行操作。由于Isolator隔离器应用手套箱进行的范围比较有限，因此要求其背景不得超过RAB，通常为D 级或 C 级。
2隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用
2.1应用原则
首先，必须要进行无菌测试。通过无菌测试可与对药品的特殊细菌等进行检验，并对药品是否存在菌类的具体情况进行判定。一旦其检测的无菌测试值高于理论设计值，则表明该无菌原料药生产过程中仍旧存在有菌环境，还需要相关的操作人员根据具体情况进行深入分析与讨论。
其次，必须要保证无菌生产。在制药环境中，为了保证药品生产、药品包装不受其他因素的影响，必须要保证无菌生产。尤其要做好药品生产制造过程中的填充、分装和取样三个环节的无菌生产控制。要对药品的填充、分装和取样过程进行严格检测，这也可以保证在药品包装前尚未受到有毒物质、有害物质以及病毒的污染。相关的操作人员在无菌原料药生产中应用隔离技术需要确定操作空间的无菌环境的等级，并对各个药品制造生产过程进行策略，从而实现无菌环境的实时监测与保持，从而有效提升制造的安全性与药品安全性。
最后，必须要做好做毒性物质的围堵和生活安全的防护。如果在无菌原料药生产中有病毒进入该环境，则会对人体产生显著的影响，附着在药品上的有害物质、有毒物质以及病毒，都会严重影响整个药物的安全。因此，为了保证药物的安全熊，就必须要在无菌原料药生产过程中应用无菌隔离技术，从而使得无菌原料药的生产环境进行隔离，在生产结束后还要对药品进行毒性检测。一旦测试结果显示有毒，则说明在该生产过程中的隔离环境存在问题，还需要再次加测、分析、去除隔离环境中的毒性物质。只有这样，才能保证药品安全，从而保证人们制药操作安全，用药安全。
2.2应用实例
根据隔离技术在无菌原料药生产制造中的实际应用情况来看，选择如图1的两种隔离系统方案。方案一：缓oRABS——分装oRABS——轧盖oRABS；方案二：缓冲oRABS——分装cRABS——轧盖oRABS。将铝桶、外盖和胶圈做灭菌处理，并通过移动层流车实现和缓冲oRABS门的无缝对接，从而保证其为A级环境。操作员通过应用手套箱将上述部件转移至缓冲oRABS内，留出一定时间让缓冲oRABS内转移部件自净，然后备用。物料经过整粒处理后被真空输运至缓冲料仓，操作员启动分装系统程序，将缓冲oRABS内自净后的铝桶、外盖和胶圈等输送至分装oRABS或cRABS内，然后对药品进行分装，分装过程中在铝桶与分装头达到对接状态然后冲料填装。该填装系统会根据物料性质不同来精确计量。在一桶分装结束后，将分装好的药品移动到加盖工位并定位。通过应用机械手来抓取内盖，并加盖、压紧内盖。将压紧内盖的产品输送至轧盖oRABS内，操作员通过应用手套来为其加上外盖，然后使其自动轧盖，轧盖结束后将该产品转动到下一个操作工序。
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3结束语
综上所述，由于新版GMP对无菌药品生产过程要求不断提升，药品生产商、药品制造企业要想达到要求，必须要对其硬件设施与软件管理进行全面的改进与改良，针对药品生产中一些高污染风险操作必须要在隔离操作器中完成生产制造。因为在制药工业中，通过在药品的无菌生产过程控制与生物实验中应用隔离技术，一方面可以更好地满足对于产品质量改进的需求，另一方面也能减少与避免药品制造操作者在无菌原料药生产过程中受到有害物质与有毒物质的损害，并使得制药工业的运营成本有效降低。在无菌原料药生产过程中应用无菌隔离技术，通过构建物理屏障，从而使得所受操控空间和外部环境互相隔绝，使操作者能够处于高度洁净与持续有效的操作空间，并保证整个无菌原料药的制作与生产过程都实现无菌控制。与传统的洁净技术相比，隔离技术能够与外界完全隔离，只需要通过CPA则可进行空气交换，也可以使外界污染通过核定隔离舱内的压力形式被隔绝在外。与此同时，还可以通过自动气体灭菌器来实现灭菌，从而使得操作器中的气体分布更加均匀，使用效果更好，也更容易进行无菌原料药的药品验证工作。此外，由于应用隔离技术可以将双门传递技术完全屏蔽，从而有效提升无菌原料药实验操作的便捷性、实效性，并有效控制与降低操作和后期维护的成本。因此，为了促进我国无菌原料药生产过程控制，还需加强对隔离技术的持续研究。
参考文献：
[1]吴桐，高峰，李昊.无菌原料药生产管理中无菌工艺验证的必要性及方法研究[J].科技与创新，2015,(019):104-104,106.
[2]王旭光.浅谈无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施[J].科学与财富， 2015(5):213-213.
[3]朱春平，朱国庆，王小萌，等.符合新版GMP规范的含氢化车间无菌化学原料药车间设计[J].文摘版：工程技术（建筑）,2016(4):133-133.
[4]韩源，和云龙.无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点[J].机电信息， 2017(29).
[5]黄世铖.无菌原料药生产管理中无菌工艺验证的必要性及方法研究[J].化工设计通讯，2016,42(2):122-123.