刘金星 邓涛
天津怀仁制药有限公司 天津 300385
摘要：目前我国制药企业自动化与信息化的发展需求，作为药物制剂中应用最广泛的口服固体制剂，由传统生产车间升级为智能化口服固体制剂车间的需求与日俱增。而传统口服固体制剂车间主要生产工序不论是制粒、压片、包衣等还是后道包装线，其自动化水平已较为成熟，多为高度机电一体化的单机设备，但整个生产过程中原辅料、中间品、半成品到最后成品的物流转运和投放大多都是人工操作，整个制剂生产过程都是间歇性，整个生产过程存在信息化孤岛。而车间的信息化，生产过程的控制与管理，设备、生产和能源的优化管理等更是有待改进。
关键词：口服固体制剂；连续制造；连续制药
前言：
制药企业为了提高创新性和竞争力正在尽可能地缩短产品开发时间、最大限度地提高产量和降低生产成本，正积极开始探索新的连续制造工艺，药物研发进入了制剂创新的时代。连续制造CM是指通过计算机控制系统将各个单元操作过程进行高集成度的整合，将传统断续的单元操作连贯起来组成连续生产线的一种新型生产方式，增加物料在生产过程中的连续流动，也就是从原辅料投入到制剂产出，中间不停顿，原辅料和成品以相同速率输入和输出。近年来随着 PAT 的推进，制药行业也逐渐向连续制造的阶段迈进。本文简述了口服固体制剂连续制造的概念，综述了目前国外有关连续制药的发展现状以及我国在连续制药领域所面临的挑战和机遇。
一、口服固体制剂连续制造的概念
1、传统口服固体制剂的“批式”生产方式。传统口服固体制剂的生产流程，物料 / 产品在每个生产单元操作后收集，在离线的实验室中检验合格后，转至下一单元操作，投料和出料不同步，每一批次耗时最少几天以上。
2、口服固体制剂的“连续制造”生产方式。口服固体制剂连续制造是通过计算机控制系统将各个单元操作过程进行整合，增加物料在生产过程中的连续流动并加快最终产品成形。以片剂的湿法制粒连续制造过程为例，通过对某些设备进行改造或采用一些替代的技术，将间歇的单元过程转换为连续制造过程，起始原料和成品以同样速率输入和输出，物料和产品在每个单元操作之间持续流动，整个生产过程实际用时只需几分钟到几小时 ；同时，采用 PAT 实时对关键质量和性能指标进行检测，实现在线控制中间体和成品的质量，生产的全过程实时可控。
3、口服固体制剂连续制造的研究方面。口服固体制剂连续制造主要有4个研究方面，研究生产过程工艺参数对中间体或最终产品质量的影响，PAT 在生产过程中如何实施，整个生产过程中如何控制物料连续流动，探索新的计算方法来评估或模拟这些新的制造技术。
二、口服固体制剂车间智能化的实施
1、口服固体制剂车间的自动化。口服固体制剂车间的自动化主要由以下几大系统组成，各生产工序的自动运行系统自动配料系统、自动制粒系统、自动混合系统、自动清洗系统等、自动化物料转运系统AGV 自动导向搬运车系统、设备控制系统。
（1）工艺流程。来自仓库的物料由 AGV转运至车间物料入口，外清拆包，大宗物料经扫码后脱外包、贴标签后，经缓冲进入洁净区，人工扫码确认后，在无尘投料站进行批量投料，物料经真空输送进入配料间带称重模块的储料仓暂存后自动称量配料。
小量物料脱外包后，经缓冲进入洁净区，根据需求，分别经过烘干或粉碎过筛后进入人工称量间进行称量配料，再通过提升机提升到旁边配料间储料仓平台上，通过传递窗至小料投料站投加配料。AGV 将配制好的储料仓内物料及小料用 IBC接收转运至制粒干燥间。IBC 内物料经真空输送至湿法混合制粒机，湿颗粒经管道输送至沸腾干燥机干燥，通过真空输送到整粒机进行干整粒，整粒机下配备 IBC。存放整粒后颗粒的 IBC 经 AGV 转运至总混间，混合均匀的物料根据需要再分装到 IBC 内，然后由AGV 转运至中间站区域暂存。存放混合后物料的 IBC 由 AGV 分别转运至压片间提升上料进行压片、筛片、金检、素片再转运至包衣间内，经提升上料后包衣。或进入胶囊充填间提升上料进行胶囊充填、胶囊抛光、金检。
（2）工艺布置。口服固体制剂生产的平面布置多以模块化布置为主，常规将中间站设置在车间中间区域，四周依次布置前处理（粉碎称量）、制粒干燥、总混、压片、胶囊充填、包衣、内包、外包、人员更衣、以及辅助清洗等功能模块。与传统口服固体制剂车间布局对比，需要注意的不同之处主要有如下：中间站为了 AGV 转运方便，设置为敞开式，走廊宽度需考虑 AGV 转弯半径，一般为3 m，各功能房间门采用感应式快速洁净卷帘门，各功能房间需考虑 AGV 转弯对接空间，设置中控室用于全面实时监控，调度和管理。目前除了常见的平面式车间布置外，也有立体式车间布置。国外如日本以多个堆垛起重机为中心，两侧作为功能间 ；功能间一侧为物流侧，通过轨道与堆垛起重机对接，另一侧为人流侧，人员上进下出不交叉往返。
2、口服固体制剂车间的信息化。从智能工厂的架构来看，单纯的生产工序和物流实现自动化仅仅是设备层的智能化，对于设备层生产控制系统，我们还需通过控制层的 SCADA 系统信息采集监控系统，进行生产数据的采集和监控，并通过信息交互将生产控制层与车间执行层的 MES 系统制造执行系统串联起来，实现信息流有效的上传下达，进而实现 MES 系统对生产优化调度与管理、生产运行与优化、生产过程数据处理系统、批次管理与跟踪、设备管理与维护、职工管理、生产文档管理，以及更高工厂计划层的 ERP 系统（企业资源计划）完成进销存、财务、人力、生产、设备、质量等宏观层面的管理规划。
3、实施步骤建议。目前国内口服固体制剂车间智能化技术也已日趋成熟，但是受相关检测技术的制约，目前实现完全无人化生产还存在技术障碍，因此可以按照难易程度，分三个阶段实施。第一阶段以实现物料在车间内的自动化输送为目标，达到物料自动输送、各设备单元生产自动启停、设备运行信息实时采集、批次记录自动生成、部分设备实现自动清洗或在位清洗。第二阶段在第一阶段基础上，根据实际物料品种，收集设备运行数据，对不同品种在各个生产单元的生产数据进行收集，根据所得到的数据，针对各生产单元进行针对性优化及改进，实现各个生产单元的自动化运行。第三阶段在第二阶段基础上，确定工厂或生产线的全部生产品种，根据前两个阶段的数据及实际情况，设计整个生产车间的 MES 系统甚至企业的ERP 系统，最终实现智能化、自动化无人工厂。主体设备投入在第一阶段可全部完成，第二阶段主要根据各生产单元的特性增加相应的检测设备或仪器以实现自动化生产取代人工操作，第三阶段只是增加软件投入。
无论是传统批次生产的口服固体制剂车间智能化，还是口服固体制剂连续制造的新趋势，对国内制药行业来说都是巨大的挑战和机遇。虽然在目前智能化升级实施过程中仍有很多不成熟待提高的问题，但在“中国制造 2025”国家战略推进下，把握医药行业发展趋势，结合制药企业实际需求，加快实施智能化升级，才能紧跟时代步伐，进一步拓展企业新的发展潜力和空间。
参考文献：
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[2] 袁春平. 口服口服固体制剂连续制造的研究进展 [J]. 中国医药工业杂志， 2019， 47（11）：13.
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