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气相色谱法测定氯乙酰氯的有关物质

发表时间：2021/7/12 来源：《科学与技术》2021年8期作者：张倩如常章锋樊根遥*

[导读] 采用正丙醇衍生化法，应用气相色谱-FID检测器测定氯乙酰氯的有关物质

        张倩如常章锋樊根遥*
        河北坤安药业有限公司，石家庄，050000
        摘要采用正丙醇衍生化法，应用气相色谱-FID检测器测定氯乙酰氯的有关物质。方法专属性强，灵敏度高，方法的回收率为107.1%，应用GC-MS对衍生体系的产生的衍生峰进行定性，并通过衍生空白进行扣除，可准确检测氯乙酰氯的有关物质。
        关键词气相色谱衍生法氯乙酰氯有关物质
        Determination of Related Substances of Chloroacetyl Chloride by
        Gas Chromatography
Zhang Qianru
        Abstract The derivatization method of n-propanol was used to determine the related substances of chloroacetyl chloride by gas chromatography-FID detector. The derivatization rate of n-propanol was 98.7%.The method has high specificity and sensitivity, and the recovery rate of the method is 107.1%. GC-MS was used to characterize the derivation peak generated by the derivative system, and the derivation blank was deducted, so the related substances of chloroacetyl chloride could be accurately detected.
        Keywords gas chromatography; derivatization method; chloroacetyl chloride;     related substances
        氯乙酰氯（Chloracetyl chloride，CAC）是一种化学性质活泼且性能优良的酰化剂和重要的有机合成中间体。主要用于合成双氯灭痛、吡喹酮、安定、利眠宁、利多卡因、盐酸异丙肾上腺素。如盐酸利多卡因以2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯为起始原料，通过酰胺化反应合成中间体，再与二乙胺进行胺化反应合成利多卡因[1]。
           氯乙酰氯的合成路线一般为氯乙酸氯化法，其中潜在的杂质有二氯乙酰氯。氯乙酰氯因化学性质活泼，其有关物质无法直接测定，高中华等[2]报道了采

通讯作者樊根遥，本科，中级工程师，从事仿制药研发，Email：fangenyao@163.com
用醇酯化法衍生，筛选了7种醇，以正丙醇的酯化效果最好，但衍生过程操作较为复杂。本文以正丙醇为衍生试剂，采用过量反应，通过室温放置衍生化效率达100%，且对衍生过程中的衍生化杂质进行了定性，建立了氯乙酰氯有关物质的气相检测方法，并进行了方法学验证。
1仪器与试剂
        仪器：Agilent 8860气相色谱仪，带FID检测器
        试剂：正丙醇：HPLC级
        二氯乙酰氯对照品：阿拉丁 98.8%，氯乙酰氯对照品：Adamas 99.2%。
        氯乙酰氯供试品：宁夏荣泰生物科技有限公司，批号20201011。
2方法与结果
2.1溶液配制
        供试品溶液：取氯乙酰氯样品100mg置10ml容量瓶，用正丙醇稀释至刻度，室温放置30min，即得。
        对照品贮备液：取二氯乙酰氯杂质对照品约50mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加正丙醇稀释并定容至刻度，摇匀，室温放置30min，即得。
        对照品溶液：精密量取对照品贮备液1ml至10ml容量瓶，用正丙醇稀释剂稀释至刻度，摇匀。
        系统适用性溶液的配制：取氯乙酰氯样品100mg置10ml容量瓶，加正丙醇5ml，另精密量取对照品贮备液1ml，用正丙醇稀释至刻度，摇匀，室温放置30min，即得。
        空白衍生溶液：取盐酸1.2ml，加正丙醇稀释至10ml，室温放置30min即得。
2.2 色谱条件与系统适用性试验
        毛细管柱（DB-624，60m×0.53mm×3μm），进样口温度：250℃；检测器温度：300℃；柱温：初始温度50℃，保持3min，以10℃/min的速率升至140℃，保持15min，再以30℃/min升至250℃，保持5min；载气N2，载气流速：4ml/min；分流比为10:1，进样体积为2μl。
        分别取正丙醇、空白衍生溶液、系统适用性溶液、供试品溶液分别进样，记录色谱图。氯乙酰正丙酯（氯乙酰氯的衍生产物）和二氯乙酰正丙酯（二氯乙酰氯的衍生产物）的分离度为8.5，空白衍生溶液衍生产生的两个杂质峰保留时间与供试品溶液中主峰前后杂质峰保留时间一致。说明衍生杂质并非来源于供试品，故此衍生体系下供试品的有关物质应扣除衍生杂质峰。

2.3检测限和定量限
        取已知浓度的二氯乙酰氯杂质对照品和氯乙酰氯对照品贮备液逐步稀释，以色谱峰信噪比（S/N）为3的浓度计算检测限，以色谱峰信噪比（S/N）为10的浓度计算定量限，二氯乙酰氯的检测限为0.37μg/ml，定量限为0.74μg/ml，以氯乙酰氯的检测限和定量限代表未知杂质的检测限和定量限，未知杂质的检测限为0.49μg/ml，定量限为0.98μg/ml。
2.4线性试验
        精密量取2.1项下对照品贮备液逐级稀释，加正丙醇稀释至刻度，摇匀，分别精密量取2μl注入色谱仪，按2.2项下色谱条件进行检测，以浓度（c，μg/ml）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，进行线性回归。结果表明，样品在浓度0.74μg/ml~368.4845μg/ml范围内，线性方程为A=1.2065c-0.4224,相关系数r=1.000。
2.5回收率和重复性试验
         取供试品100mg置10ml量瓶中，平行称取9份。分别加入2.1项下对照品贮备液0.5ml、1.0ml、1.5ml，各三份，加正丙醇分别制成三个不同浓度的溶液。在“2.2”项所述色谱条件下，分别进样测定，记录色谱图。二氯乙酰氯的平均回收率为107.1，RSD为4.1%（n=9）。
        取氯乙酰氯样品，按“2.1”项下方法制备供试品溶液，共6份，分别进样，二氯乙酰氯杂质的平均含量为0.48%，RSD为5.1%（n=6），其他最大未知单杂的平均含量为0.06%，总杂的平均含量为0.64%，RSD为4.8%（n=6）。
3 讨论
        本文采用正丙醇酯化衍生的方法来测定氯乙酰氯的有关物质，在此衍生条件下，供试品溶液主峰前后有两个未知峰，在每批样品中都会出现，采用GC-MS对其进行定性，两个杂质的m/z分别为161.10和101.10，结合正丙醇的生产工艺及衍生体系，可以推断，酰氯化合物与正丙醇反正生成酯和盐酸，在酸性条件下，正丙醇和其中残留的正丙醛反应生成的缩醛化合物。