何杰
浙江新赛科药业有限公司 浙江绍兴 312369
摘要:盐酸托莫西汀(atomoxetine,1)的化学名是R-(-)-N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺盐酸盐,为Lilly公司开发,2003年1月在美国上市[1]。托莫西汀的合成路线主要有两条:Molly路线以3-(N,N-二甲基)氨基-1-苯丙酮为原料,经B2H6还原、SoCl2氯化、Mitsunobu反应、N-去甲基化等4步反应合成目标产物;但没有考虑托莫西汀的旋光性问题,收率不高,反应最后一步需要进行N-去甲基化反应,所用的去甲基化试剂毒性大,反应收率低,且胺基醇的氯代也会有脱水产物的生成。Ashok路线以苯甲酰基乙酸乙酯为原料,采用化学酶催化的不对称合成,经6步反应得到光学纯度的目标产物,总反应收率较高,只是原料价格较高本文研究了合成药物盐酸托莫西汀的路线。通过以价廉的苯乙酮为原料,经6步反应制得托莫西汀。结果目标化合物经1H-NMR、13C-HMR、MS和IR确证,总收率为6.8%。结论本路线试剂便宜,反应条件温和,操作简单,适合工业化生产。
关键词:抗抑郁药;托莫西汀;合成
一、合成路线
笔者结合有机合成的理论,在追求低成本、高收率、清洁生产的基础上,参考有关文献,设计了合成路线(图1)。
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二、仪器与试剂
熔点采用WRS-1B数字熔点测定仪测定;红外光谱采用BrokerIFS-55红外光谱仪测定,溴化钾压片;质谱采用ShimadzuGCMS-QP5050A气相质谱联用仪和FinniganSSQ-710型质谱仪测定;核磁共振氢谱、碳谱采用BrzkerARX-300和Varianmercury-300核磁共振仪测定,四甲基硅烷(TMS)为内标;比旋光度用P-E241MC分光旋光仪测定;含量采用岛津SHL-MADCU仪(进样泵:LC10AT,检测器:SPD-10A)测定。除苯乙酮为工业级外,其他试剂为化学纯。
三、方法和结果
3.1N-甲基-β-苯甲酰乙胺盐酸盐的制备
将甲胺盐酸盐(16.28g,0.24mol)、多聚甲醛(12.0g,0.40mol)和80mL无水乙醇加入到250mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,搅拌加热回流1h至溶液澄清,然后滴加苯乙酮2(24g,0.20mol)(1h加完)。继续反应6h后,停止反应,静置析晶,抽滤,无水乙醇洗滤饼,得到的晶体大部分为甲胺盐酸盐,可回收利用。将母液减压蒸除乙醇,残留物水蒸气蒸馏至馏出液澄清,无油状苯乙烯酮馏出为止。
减压蒸除水至近干,静置析晶,丙酮重结晶,得白色晶体3(24.8g,收率62.1%,mp137～138℃。
1HNMR(CDCl3)δ:2.79(s,3H,NCH3),3.42(t,2H,J=6.61Hz,CH2CN),3.70(t,2H,J=6.64Hz,CH2N),7.45(t,2H,J=7.62Hz,PhH),7.59(t,1H,J=7.41Hz,PhH),7.94(t,2H,J=7.13Hz,Ph-H),9.62(2H,NH+2)。
2.2N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺的制备
在500mL三颈瓶中加入碳酸钾(50.5g,0.36mol)和150mL水,溶解后,依次加入3(24.0g,0.12mol)和180mL乙醇,溶解后分4次加入13.0g(0.24mol)硼氢化钾(1h之内),继续反应12h,减压蒸除乙醇,冷却至室温,用无水乙醚(100mL×3)萃取,氯仿(100mL×3)萃取,合并萃取液,饱和食盐水洗至pH为8.0左右,无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂,减压蒸除有机溶剂,残留物冷冻析晶,得略带黄色固体,正己烷重结晶,得白色晶体4(8.33g,收率42%,mp61～62℃)(mp62～63℃)。1H-NMR(DMSOd6)δ:1.65(m,2H,CH2CN),2.25(s,3H,NCH3),2.51(m,2H,CH2N),4.64(t,1H,J=6.40Hz,PhCH),7.19～7.38(m,5H,Ph-H)。
2.3N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-苯基-3-邻甲苯氧基丙胺的制备
在500mL三颈瓶中将4(8.33g,0.05mol)溶于100mL二氯甲烷中,加入二碳酸二叔丁酯(BOC)2O(12g,0.055mol),室温搅拌反应0.5h,蒸除二氯甲烷,加入200mL无水乙醚溶解,依次加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(9.58g,0.055mol)、邻甲酚(O-Cresol)(5.95g,0.055mol),缓慢加入三苯基磷(Ph)3P(14.4g,0.055mol),溶液变为浅黄色,室温下搅拌反应24h,有白色粉末状固体产生,停止反应,抽滤得白色粉末固体和浅黄色溶液,白色固体为三苯氧膦,将抽滤所得溶液用稀氢氧化钠水溶液洗两次,无水硫酸钠干燥,柱色谱,得白色晶体6(4.2g,收率80.0%,mp83～84℃)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42[s,9H,C(CH3)3],2.16(m,2H,CH2CN),2.38(s,3H,PhCH3),2.88(s,3H,NCH3),3.48(t,2H,J=6.87Hz,CH2N),5.18(dd,1H,J=4.02,8.52Hz,PhCH),6.58～7.37(m,9H,Ph-H)。
2.4N-甲基-3-苯基-3-邻甲苯氧基丙胺盐酸盐的制备
在250mL三颈瓶中将6(14.2g,0.04mol)溶于150mL盐酸乙酸乙酯,室温下搅拌反应6h,加入100mL水分层,有机相再用稀盐酸水溶液(50mL×2)萃取,合并水相,氢氧化钠水溶液调pH为9,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,减压蒸除大部分乙酸乙酯,滴加100mL盐酸乙酸乙酯,搅拌均匀后,放置析晶。抽滤,乙酸乙酯洗,得白色晶体(7)(10.9g,收率93.4%,mp132～134℃)。
(文献[10]mp132～135℃)。
IR(KBr)cm-1:3433(γNH),2955(γas,CH3),1597(δNH),1493(γC=C),1235(γC-O),1118(γC-N),1036(γC-N),766(γΥ,H),710(γΥ,H);MS(EI)m/z:255(M+,2),151(3),148(6),108(2),104(3),91(3),77(4),44(100);1H-NMR(CDC13)δ:2.29(s,3H,PhCH3),2.50(m,2H,CH2CN),2.56(s,3H,NCH3),3.11(t,2H,CH2N),5.36(dd,1H,J=4.8,7.8Hz,PhCH),6.57～7.35(m,9H,Ph-H),9.67(2H,NH+2)。13C-NMR(CDC13)δ:155.1,140.0,130.7,128.8(2C),128.0,126.8,126.7,125.7(2C),120.7,112.7,76.4,46.2,34.6,32.9,16.6。
2.5(R)-(-)-N-甲基-3-苯基-3-邻甲苯氧基丙胺盐酸盐的制备
将化合物7(10.5g,0.036mol)溶于80mL2.5mol·L-1氢氧化钠水溶液,无水乙醚(50mL×3)萃取,饱和食盐水洗有机相一次,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,蒸除一半溶剂,向溶液中加入5.48g(0.036mol)(S)-(+)-扁桃酸,室温下搅拌反应48h,静置,玻璃棒刮擦瓶壁,有固体析出,抽滤,无水乙醚洗固体,干燥,得白色固体5.57g(mp123～124℃),将此白色固体溶于50mL2.5mol·L-1氢氧化钠水溶液,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,饱和食盐水洗有机相一次,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,蒸除大部分溶剂,滴加50mL盐酸乙酸乙酯,搅拌均匀后,放置析晶,抽滤,乙酸乙酯洗,得白色晶体1(3.66g,收率34.9%,mp161～163℃),[α]20D=-39.4°(C=1,MeOH){文献[7]mp160～162℃,[α]20D=-41.4°(C=1,MeOH)}。1H-NMR(CDC13)δ:2.29(s,3H,PhCH3),2.51(m,2H,CH2CN),2.61(s,3H,NCH3),3.13(2H,CH2N),5.38(dd,1H,PhCH),6.58～7.35(m,9H,Ph-H),9.67(2H,NH+2)。HPLC测光学纯度为98.4%。
3讨论
（1）设计了盐酸托莫西汀的新合成路线,该路线以价格便宜的苯乙酮为原料,经曼尼希反应、还原、氨基保护、Mitsunobu反应、去保护基和拆分6步得到目标化合物(R)-(-)托莫西汀,总收率达6.8%。整个反应没有昂贵的试剂,反应条件温和,操作简单,适合工业化生产。（2）在N-甲基-β-苯甲酰乙胺盐酸盐的合成中,用伯胺直接进行曼尼希反应,避免了最后进行去甲基化的反应,减少了反应步骤,提高了收率。在N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-苯基-3-邻甲苯氧基丙胺的合成中,用二碳酸二叔丁酯作为胺基的保护基,生成和脱去简便易行,不影响其他基团,且成本低,无毒。
参考文献
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