罗婷 黄慧 余洋 刘莹洁
湖南医药学院 418000
摘要:GDF11和GDF15是TGF-β/BMP超家族的成员。该家族的配体结合各种TGF-β受体导致招募和激活SMAD家族转录因子，调节基因表达。在厌食症中，两者都有一定的调节作用，但关于GDF11与GDF15相互作用的报道较少。本文就GDF11和GDF15在心血管疾病、糖尿病、肥胖、肝损伤和某些癌症中的作用及其相关性进行综述，为今后GDF11和GDF15相互作用的研究提供思路。
关键词:GDF11；GDF15；心血管疾病；糖尿病；肝损伤；癌症
INTRDACTION:
生长分化因子(Growth differentiation factor, GDF11)是TGF-β/BMP超家族成员之一，可激活Smad和非Smad信号通路，调控其靶核基因的表达。研究表明，GDF11不仅参与正常生理过程，还参与肝损伤、心血管疾病、糖尿病和癌症的病理生理过程。GDF11通过类似于其他TGF-β超家族成员蛋白的途径发挥作用。它与2个II型激活素受体(ActRIIA和ActRIIB)和3个I型受体[激活素受体样激酶4 (ALK4)， ALK5和ALK7]结合，通过SMADs 2和3诱导信号转导[1,2,3]。GDF11也可能通过非规范途径发出信号，包括ERK和p38 MAPK[4] 。
生长分化因子-15 (Growth differentiation factor-15, GDF-15)是TGF-β/BMP超级家族的成员之一。该蛋白在多种细胞类型中表达，作为多效细胞因子并参与细胞损伤后的应激反应程序。蛋白质水平的升高与组织缺氧、炎症、急性损伤和氧化应激等疾病状态有关。GDF-15是一种应激反应细胞因子。在正常和病理状态下，高表达于心肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。GDF-15通过抑制JNK (c-Jun n -末端激酶)、Bad (bcl -2相关死亡启动子)和EGFR(表皮生长因子受体)，激活Smad、eNOS、PI3K和AKT信号通路，保护心脏、脂肪组织和内皮细胞[7]。
GDF11和GDF15基因编码tgf - β(转化生长因子- β)超家族蛋白的分泌配体。该家族的配体结合各种tgf - β受体导致招募和激活SMAD家族转录因子，调节基因表达。编码的前原蛋白经蛋白质水解处理生成二硫键连接的同型二聚体的每个亚基。
有研究报道GDF11通过与激活素受体II, I (ActrII, I) (ActrI包括ALK4、ALK5和ALK7)结合激活SMAD2/3信号通路。而GDF15激活SMAD2/3、激活ALK-2 / 3/6、磷酸化Smad1 / 5以保护心肌肥厚的心脏，同时GDF11可以逆转衰老心肌肥厚，因此我们认为GDF11和GDF15在心血管疾病中有一定的相关性。
在糖尿病中，GDF11的补充可能改善β细胞的功能和质量，从而可能导致T2D的一种新的治疗方法。GDF11通过改善胰岛β细胞功能和生存来减轻2型糖尿病的发展[8]。HepG2细胞中GDF15的转录和释放受到葡萄糖和胰岛素的显著刺激[9]。因此，我们认为GDF11和GDF15在糖尿病中有一定的相关性。
GDF11与其受体ALK4和ALK5结合，并导致SMAD2和SMAD3的磷酸基启动和激活，随后上调p16和p27kip1的表达。上调的p16或p27kip1分别抑制CDK4或CDK2，并下调Rb表达的磷酸化，从而抑制细胞周期从G1进展到S相，从而抑制恶化肝损伤[10]。
GDF15可能通过破坏TAK1的磷酸化，抑制肝内nf-kb通路的激活，减少促炎因子，防止LPSL引起肝损伤[11] .GDF11和GDF15均可为肝损伤的早期诊断和治疗提供新的靶点。因此，我们认为GDF11和GDF15在肝损伤中有一定的相关性。
在一些肿瘤中，如GDF11和gdf15在肝癌中均可作为标志物。GDF11在结直肠癌中表达增加，gdf15可作为结直肠癌的标志物。在乳腺癌中，GDF11抑制其增殖，GDF15促进其增殖。因此，我们认为GDF11和GDF15在某些肿瘤中具有一定的相关性。
GDF11，和TGF-β超家族其他成员一样，是由前体蛋白经蛋白水解加工而成。激活素与激活素IIA型（ActRIIA）或IIB型（ActRIIB）受体的结合诱导激活素I型受体的募集和磷酸化，然后磷酸化Smad2和Smad3细胞内信号蛋白[12]。GDF15上调是由于GDF11诱导SMAD2/3向GDF15启动子募集所致。抑制GDF15可以恢复食欲，但不能恢复GDF11诱导的肌肉质量损失，这需要阻断ActRII信号。关于GDF11诱导GDF15的机制，研究观察到GDF11直接激活与GDF15启动子结合的SMAD2/3。这种GDF11诱导GDF15表达的能力，最终导致厌食症[13]。
综上所述，已有报道在厌食症和GDF11、GDF15的关系上有一定的调节作用，并且它们与心脏血管疾病、糖尿病、肝脏损害、某些种类的癌症有一定的联系，我们相信今后可以对GDF11和GDF15在这些疾病上做进一步深入的研究，为治疗疾病提供某种疗法。
GDF11 GDF15在糖尿病
糖尿病的特点是由于胰腺胰岛素分泌减少或骨骼肌胰岛素抵抗而导致血液中葡萄糖水平升高。糖尿病可分为许多类型;然而，两种主要的糖尿病类型是1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。然而，gdf11和gdf15与T2DM的关系最为密切。
在葡萄糖代谢中，GDF-15像脂联素和瘦素一样发挥脂肪因子的作用因此也被称为心脏因子。一般来说，脂肪因子可以调节脂质和糖代谢，增加胰岛素敏感性，调节食物摄入和体重，防止脂肪组织的慢性炎症 .之前的代表性研究，如白厅II队列研究和XENical在肥胖受试者糖尿病预防研究中的作用 中发现GDF15的高循环水平与2型糖尿病的高风险相关。在发现血清中GDF15水平升高与2型糖尿病(T2DM)相关之前已经有文献记录[35] . GDF15在HepG2细胞中的转录和释放受到葡萄糖和胰岛素的显著刺激。葡萄糖和胰岛素分泌GDF15水平的时间依赖性峰值不同，说明葡萄糖和胰岛素刺激GDF15转录和释放的机制不同 葡萄糖和胰岛素对GDF15释放的短期刺激作用也可能导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病患者GDF15浓度长期升高的病理生理机制 t辅助型2 (Th2)细胞因子是脂肪内和全身脂质和糖代谢的关键调节因子。Th2细胞因子对全身糖代谢和胰岛素敏感性的有益作用是由GDF15介导的。生长分化因子15 (GDF-15)在糖尿病患者中增加，最近被发现与癌症的发生有关。GDF-15循环浓度的增加与2型糖尿病患者癌症发病率的增加有关。GDF15水平与新诊断的2型糖尿病(T2D)患者心血管风险之间的关系。这表明GDF15水平可能是新诊断T2D患者心血管风险的一个有用的预测生物标志物在2型糖尿病肾病患者中，血浆GDF-15水平随Mogensen分期升高，提示其对2型糖尿病肾病的早期诊断、评价和预后预测具有重要价值[41] 在没有明显肾损害的T2DM中，贫血与慢性炎症相关，诱导hepcidin和GDF15水平独立升高。
GDF11的补充可能改善β细胞的功能和质量，从而可能为治疗T2D提供一种新的方法。HepG2细胞中GDF15的转录和释放受到葡萄糖和胰岛素的显著刺激。以胰岛细胞为中间桥，可以看出GDF11与GDF15之间存在一定的相关性。
GDF15和GDF11基因在急性肾损伤中的作用
急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)是由缺血再灌注、肾毒性损伤和脓毒症等多种刺激引起的，其特征是肾功能突然下降(1)。近期研究表明，GDF11、GDF15等生长因子在急性肝损伤过程中发挥重要作用。
研究的张Y,李问刘D,黄问,Cai G,崔年代,陈太阳X, X等肾脏等表明GDF11/8随年龄和GDF11能增加肾小管细胞去分化和增殖以及提升管再生后急性肾损伤(AKI)老老鼠。(2) GDF11在体内外均显著激活ERK1/2，增加下游因子cyclin D1和c-Myc的水平。阻断ERK1/2信号通路可抑制GDF11诱导的原代小管细胞脱分化、增殖和迁移，说明GDF11通过ERK1/2信号通路诱导原代小管细胞脱分化。(2)表明GDF11及其下游信号是体内肾损伤的重要介质。这些作用是通过GDF11对肾小管细胞和成纤维细胞的直接作用。因此，GDF11的调控是涉及肾纤维化和肾小管功能受损疾病的治疗靶点。GDF11表达式是在成年小鼠肾脏增加急性肾损伤(3)除此之外,在脑桥M1的研究结果,这种LG2, Moe SM3,古铁雷斯JC4, esquela-kerscher A5,齐默TA6suggest GDF11行为的受体结合和直接激活肾脏SMAD2/3途径而不是间接因为对其他组织的影响。(3)同样，GDF15在急性肝损伤中也起着重要作用。研究表明，GDF15在脂多糖诱导的脓毒性肾和心脏器官损伤中发挥保护作用。(4) GDF15还能降低LPS刺激下炎症细胞因子IFN-γ、IL-6、MCP-1和TNF-α的水平。因此，GDF15可能同时作为抗凋亡和抗炎介质发挥其保护作用。(4)术前血浆生长分化因子-15可以预测心脏手术患者的急性肾损伤(5)。
综上所述，GDF11和GDF15在近期文献报道的急性肾损伤中均发挥了重要作用，因此应尽早发现高危患者并采取早期预防措施。
GDF11 GDF15在癌症
GDF11在肝癌中具有抑癌作用，通过Smad2/3信号通路发挥作用，可能作为肝癌诊断的一种新的肿瘤标志物.生长分化因子15在人肝癌细胞系HepG2中促进细胞活力、侵袭、迁移和血管生成。目前，甲胎蛋白(AFP)被用作HCC检测的标准血清标志物，但其敏感性和特异性不理想，且缺乏最佳的肝硬化诊断标志物。GDF15和AFP联合应用可提高HCC诊断的敏感性和特异性我们发现GDF11 mRNA在结直肠癌组织中相对于相应的正常组织过表达。此外，GDF11高表达的肿瘤患者有淋巴结转移[55]巨噬细胞抑制因子1 (MIC-1/GDF15)最近被认为是结直肠癌(CRC)的候选生物标志物。
GDF11和GDF15之间的相互作用
转化生长因子(TGF)-β是调节细胞增殖、分化、运动、侵袭、凋亡和免疫应答的关键因子。4、5、6个Smad蛋白是TGF-β信号的胞内效应器。一旦磷酸化，Smad蛋白被激活并易位到细胞核，最终诱导下游靶基因的转录激活。7,8,9迄今为止，大量研究表明TGF-β/Smad信号异常参与肿瘤转移、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和DNA损伤反应10,11,12
GDF11使血浆中GDF15升高，GDF15上调是由于GDF11诱导SMAD2/3招募到GDF15启动子。抑制GDF15可以恢复食欲，但不能恢复gdf11诱导的肌肉质量损失，这需要阻断ActRII信号.GDF15是由晚期红细胞前体产生的，有人提出GDF15在无效的红细胞生成过程中抑制hepcidin的表达。GDF11被认为是晚期红样分化的自分泌抑制剂，同时维持不成熟红样祖细胞的生存据报道，hepcidin的表达可被分泌的红样因子，包括GDF15、TWSG1、GDF11和ERFE所抑制，从而增加铁的可用性，用于血红蛋白的合成.血液中CCL11和GDF15升高，GDF11降低。GDF15水平与患者收缩压呈负相关。
结论与未来方向
本文就GDF11和GDF15信号通路在糖尿病、肾损伤、癌症等疾病中的作用及病理过程进行综述。与此同时，大多数研究表明，gdf-15水平的增加与糖尿病、肾损伤、癌症有关。GDF11对骨形成、骨骼肌发育、嗅觉和视觉神经发生以及红细胞成熟有负面影响。然而，GDF11在心血管疾病、癌症、糖尿病和肝损伤中的作用尚未得到充分研究。然而，迄今为止的研究表明，GDF11和GDF15信号在人类发育和疾病中都有重要作用，研究它们之间的关系对今后的临床研究具有重要意义。
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