王理鑫 陈淅泠
（郑州大学第二附属医院 老年医学科 450014）
【摘要】目的：探讨计算机辅助认知训练（CCT）治疗阿尔茨海默病（AD）患者出现的个体性差异与ApoE基因的相关性及临床指导意义。方法：对诊断为AD的患者给予CCT并药物治疗3个月，试验前后进行神经心理学量表测评并比较ApoEε4携带组与非携带组的不同。结果：ApoEε4携带组与非携带组相比整体认知功能水平较差（t=-2.235,P=0.029），而且两组在不同认知功能域表现有明显差异（P＜0.05）。结论：CCT治疗AD患者的疗效受ApoE基因的影响，且具有认知功能领域特异性的效应。
【关键词】阿尔茨海默病；计算机辅助认知训练；ApoE基因
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD）是一种中枢神经系统疾病，严重威胁到老年人的生活质量，也影响社会经济发展[1]。药物治疗作用有限促使很多研究开始转向延缓疾病进展收效明显的非药物领域。计算机辅助认知训练（CCT）通过电子数字设备设置好的标准化培训计划，以游戏或任务的形式，在专业指导针对性地帮助患者大脑功能重建，改善或维持患者特定方面的认知功能和社会心理功能，提高生活质量[2]。ApoE基因是AD的独立遗传危险因素，在其发生发展过程中起着重要作用[2]，与非携带者相比，ApoEε4携带者表现出更高的患病风险和更早的发病年龄。临床中发现CCT治疗AD过程中有很大的个体差异，考虑这可能是基因环境影响的结果，ε4携带者规范化认知训练后认知功能改善效果可能较差。
1 资料与方法
1.1 一般资料
患者来源：2018至2020年就诊于郑州大学第二附属医院并诊断为轻度AD的患者58例。依据ApoE基因亚型不同分为ε4携带组与非携带组，记录入组患者性别、年龄、文化水平、共病等相关病史，见表1。纳入标准：（1）符合美国国家衰老研究所和AD学会提出的（NIA-AA）诊断标准；（2）小学及以上学历；（3）年龄60-85岁；（4）知情同意书已签。排除标准：（1）混合性痴呆；（2）药物或酒精滥用；（3）药物过敏；（4）严重的视力、听力、语言等可能影响计算机使用或无法配合。已经伦理委员会批准。
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1.2 研究方法
试验方法：入组患者均给予药物（盐酸多奈哌齐10mg/d）并CCT治疗，3个月，每周3次，每次20分钟。干预措施为电脑练习、电脑游戏和虚拟现实（博得科技CAARS-SYSTEM），包括涉及记忆、执行、注意、语言等提高认知功能的不同认知域的标准化练习。
1.3 认知评估
实验前后1周采用计算机统一模式对入组患者进行认知功能评估。具体包括整体认知功能水平阿尔兹海默病评估量表（ADAS-cog）、简易智能精神状态量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、精神状态量表（NPI）以及听觉语言学习测验（AVLT）、波士顿命名法（BNT）、数字广度测验（DST）、画钟测验（CDT）。
1.4 统计学方法
观察值定为所有患者实验的终点测评和基线评分之间的差值即值。比较ApoEε4携带组和非ε4携带组的表现结果。采用Shapiro-Wilk检验对数据进行正态分析，符合采用独立样本t检验，计量资料以平均值±标准偏差（x± SD）表示；不符合采用Mann-Whitney U检验，计量资以中位数±四分位间距（M±QR）表示。应用SPSS 22.0版 统计学软件进行数据处理分析。所有的数据分析统计显著性水平被定为P＜0.05。
2 结果
2.1 携带ApoEε4组与非携带组整体认知水平比较
两组在MMSE、ADAS-cog量表评估中具有统计学差异（P<0.05），在ADL和NPI量表中表现无明显统计学意义（P＞0.05），见表2。
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注：a: t检验；b:Mann-Whitney U检验。
3 讨论
目前亦有研究证明，CCT是通过计算机或移动设备维持认知功能或降低临床痴呆症风险的有效干预措施，可以改善或维持老年健康人群或认知功能障碍患者的认知功能，甚至达到逆转疾病的进展而提高生活质量的理想结果[3]，其作用机制可能与神经可塑性、神经营养素、神经递质和神经调质信号通路的改变相关。认知活动如教育对ApoEε4非携带者较携带者更具保护作用，意味着非携带者更易从认知训练中获得益处，风险基因型可能会降低其认知储备[4]。这与我们的研究结果相符，ApoEε4携带组与非携带组在语言功能中表现无统计学差异，而在执行功能和延迟回忆的测验中表现差异显著，提示基因型具有认知领域特异性的效应。
研究指导我们临床中对于AD患者，及早给予CCT这种安全有效的治疗措施或可普及，而且依据其ApoE基因型不同给予不同计算机干预模式，可能提高治疗效果。虽然本次实验结果明确，但是存在样本量较小，干预时间较短等局限性，不能笼统将统计学上量表测评结果的显著改善等同于临床中患者病情的明显好转，仅从一般认知的角度进行干预所得出认知功能得到改善的结果在临床上有争议。要正确评估认知干预对AD的疗效，需要评估其普遍性和持久性，需要更严格的研究方法和更适当的干预措施，选用多随机的、单盲的、活跃的安慰剂、长期随访的对照研究，进一步探讨提高AD患者生活质量的临床意义，进行定性和定量分析干预措施对提高生活质量的影响。