张新轩1，王彦志2
（1.云南益康药业有限公司，云南 曲靖 665331；2. 粤澳药业有限公司，广东 珠海519000）
摘要：通关藤为萝藦科植物通关藤Marsdenia tenacissima (Roxb.) WightetArn.的干燥藤茎。现代研究发现：通关藤及其提取物在体内外均有明显抗肿瘤作用，并具有一定的免疫调节作用，且可与其它药物联合使用起到降低毒性和耐药性、增强药效的作用。通关藤为单一原料制成的消癌平制剂作为抗肿瘤一线药物在临床上广泛应用，有十分广阔的市场前景。查阅近二十年来通关藤的研究报告和文献，对通关藤的基原考证、资源现状、化学成分、抗肿瘤活性、毒性研究等方面进行总结和归纳分析，以期为其临床上合理用药提供有益参考,为深入研究、资源保护、新药开发提供依据和参考，为全面了解通关藤提供帮助。
关键词：通关藤；消癌平；抗肿瘤
Research progress of medicinal plant Marsdenia tenacissima
Zhang Xinxuan1, Wang Yanzhi2
( 1.Yunnan Yikang Pharmaceutical co.Ltd.,Qujing,665331,Yunan;
2.Guangdong-Macao Pharmaceutical co. Ltd. Zhuhai 519000,Guangdong)
Abstract：Marsdenia Tenacissima is the dry vine stem of Marsdenia tenacissima (Roxb.) WightetArn.. The results of modern research show that Marsdenia tenacissima and its extract have obvious anti-tumor effect in Vivo and in vitro, and have certain immunomodulatory effect, and can be used in combination with other drugs to reduce toxicity and drug resistance, enhance drug efficacy. Xiaoaiping preparation made from Marsdenia tenacissima as a single raw material is widely used as a first-line anti-tumor drug in clinic and has a very broad market prospect. After consulting the research reports and literatures of Marsdenia tenacissima in the past 20 years, this paper summarized and analyzed the original textual research, resource status, chemical composition, anti-tumor activity and toxicity of Marsdenia tenacissima, in order to provide useful reference for clinical rational drug use, for in-depth research, resource protection, new drug development to provide a basis and reference for a comprehensive understanding of Marsdenia tenacissima to provide help.
Keywords: Marsdenia tenacissima; Xiaoaiping; Anti-tumor
通关藤为萝藦科植物通关藤Marsdenia tenacissima (Roxb.) WightetArn.的干燥藤茎。性苦，微寒。归肺经。具有止咳平喘，祛痰，通乳，清热解毒的功效。用于喘咳痰多，产后乳汁不通，风湿肿痛，疮痈[1] 。近年来，通关藤为单一原料制成的消癌平制剂作为抗肿瘤一线药物在临床上广泛应用，用以治疗胃癌、肝癌、宫颈癌等各种癌症，临床作用显效[2]。研究发现，消癌平的毒副作用较小，与其它药物联合使用不但可以降低毒性和耐药性，还能增强药效，应用前景十分广阔。
1.基原考证
通关藤主要分布在我国西南地区，这里少数民族较多，文化差异大，语言文字不同，再加上民间用药混乱，通关藤存在着严重的“同名异物”和“同物异名”现象，文献记载与地方名、民族药名非常多。见于文献的名称还有通关散、奶浆藤、通光藤（滇南本草），乌骨藤（贵州民间药物），通光散、通天散（中草药学）,地方名还有很多如下奶藤、龙爪草（贵州）,罗摩藤、小铜锤（临沧）,扁藤、癫藤子、小扁藤、白暗消（红河），大苦藤、地甘草、黄木香（思茅）,白浆藤（文山）,黄拎、黄桧、大白楷(云南)等[3]。《中国民族药志》还记载了其众多民族药名,如白族称“即”鞠怪迈、“羊奶藤”,傣族称“”赫毫洪,苗族称“扁担藤”、“满寡藤”,哈尼族称“砒”答北该[4]。
张贵君《现代中药材商品通鉴》记载[5]：本品始载于《滇南本草》,兰茂谓:“奶浆藤又名通光藤,茎心有白奶浆流出，味苦、涩,性寒。主治通乳、利尿、…… 清 火。”所述与今相符。据《滇南本草》整理组和近年有关单位的调查和考证确认为本种[6]。由于其药用部位是干燥藤茎，故药材名称为“通关藤”。2020版《中国药典》以“通关藤”收载本品[1]。
2.真伪鉴定
通关藤存在着严重的“同名异物”和“同物异名”现象。李超等[7]在做通关藤产地溯源时，通过本草学考证总结发现它仅文献记载和民族药名就达30余种。这使得通关藤的品种来源相当混乱，再加上外观相似品很多和近年来资源不足、供不应求而出现的人为掺假现象，造成市场上通关藤伪品较多，真伪难辨。
通关藤市场上常见的有6种[8]:白叶瓜馥木Fissistigma glaucescens Merr.的根、黑龙骨Periploca forrestii Schltr.的藤茎、夜来香Telosma cordata (Burm. f. ) Merr.的藤茎、黑风藤Fissisfigma polyanthum (Hook. f.et Thoms.) Merr.的藤茎、南山藤Dregea volubili (L. f.) Benth.ex Hook. f．的藤茎、独山瓜馥木Fissistigma cavaleriei (Lev.) Re-hd.的根。
目前对通关藤的鉴别研究主要包括传统的鉴别方法（性状鉴别、显微鉴别、理化鉴别）[8]，红外鉴别[9]以及DNA条形码[10]、电子鼻[11]、指纹图谱[12]等。这几种方法都能很好的鉴别真伪或是产地鉴别，但是目前使用较少。现在我们需要建立一个系统的、全面的鉴定真伪、质量控制、和评价优劣通关藤质量体系，为通关藤的合理使用和研发创新提供依据。
3.通关藤资源现状与种植
通关藤在我国云南、广西、贵州等省和周边国家如越南、缅甸、印度等地均有分布[13]。赵久霞,孟珍贵等[14]对国内的通关藤的资源、生境、习性开展了全面调查发现：通关藤在我国主要分布于云南南部、广西西部、贵州西南部及四川南部等地，根据资源集中程度和多寡可依次分为滇东南桂西片区、滇西南片区、黔西南片区等三大片区。通关藤集中分布于海拔850～1250m的喀斯特地石灰岩山区。资源在南坡和西坡分布更多，植被以灌木草本为主，高大乔木稀少。通关藤喜光，适生于温暖湿润的环境，海拔和温度对通关藤生长有重要影响。目前全国通关藤的总蕴藏量约3655t，资源蕴藏量正迅速减少。李超总结发现[7]：通关藤分布于我国云南省及周边省份的喀斯特地貌地区，对海拔有严格的限制，集中分布在800～1300m,在土壤贫瘠且发育差的山腰及林缘有较多分布。
可见，通关藤分布区域相对狭小，对环境有一定的要求，野生资源总量有限。随着以通关藤为原料药的消癌平系列市场的不断扩大，对通关藤的需求量不断增加。另一方面，采收强度增大，加上人为活动的破坏，近几年通关藤资源蕴藏量急剧下降[15]。
因此，急需开展通关藤资源保护性利用和野生抚育工作。目前，通关藤栽培研究较多，但大多处于起步阶段。近几年，通关藤人工栽培研究主要集中在扦插生根、种子萌发、种子质量标准等方面。对通关藤的抗逆性研究主要集中在其幼苗对于高盐胁迫方面[15]。可是优质种源的筛选、优质高产栽培技术体系、产量品质研究、物质积累转化与环境气候的关系等工作。
4.不同产区通关藤的含量差异
通关藤分布于我国云南省及周边省份的喀斯特地貌地区，其中云南省通关藤资源丰富，所产药材质量高，是通关藤药材的主产区，被认为是通关藤的道地产地。
4.1皂苷含量差异
研究发现云南通关藤的总皂苷含量、通关藤苷 G和I的含量都是最高，这与云南是通关藤道地产区相一致。代征等[16]用比色法检测28个产地通关藤中C21甾体总苷含量，得出结果：不同产地通关藤药材中C21甾体总苷含量差异较大，其中以云南金平产通关藤药材中总苷含量最高，广西、贵州和安徽产的药材中总苷含量相对较低.同一产地不同批次的药材，总苷含量也有较大的差异。张镓小等[17]检测云南、四川、广西、成都四个产地的药材，发现不同产地通关藤总皂苷的含量有一定差异性，其中云南产药材的总皂苷含量为最高，这与云南昆明通关藤为地道药材相一致。徐凯等[18]通过对10个不同产地的通关藤中通关藤苷 G、I的含量测定，结果显示，不同产地药材中通关藤苷 G、I 的含量差异较大，其中产地云南丽江最高，贵州贵阳最低。这与通关藤为云南的道地药材相一致。
4.2绿原酸和总酚酸含量
云南通关藤的绿原酸和总酚酸含量高于其他产区，是通关藤的道地产区。徐氏等[19]研究发现云南产通关藤饮片的绿原酸、总酚酸含量最高，贵州次之，其他产地饮片的绿原酸含量也均超过了0.5mg/g ，总酚酸含量也均超过了17mg/g。云南产通关藤饮片是最理想的提取绿原酸及总酚酸的原料。赖玉菡等[20]用HPLC检测云南、贵州、广西、广东四个产地通关藤绿原酸含量，得出结论：不同产地通关藤中绿原酸含量有显著差异,其中云南产通关藤中绿原酸含量最高,这与云南产通关藤为道地药材相吻合。
5.化学成分呢
通关藤含有C21甾体环氧孕甾烷类、挥发油类成分、多糖、绿原酸、
醇等化合物。
5.1.独特C21甾体环氧孕甾烷类
李启发[21]研究通关藤化学成分时，发现通关藤含有独特C21甾体环氧孕甾烷类化合物：11α,12β-二丁烯酰通关藤苷元B、通关藤苷E、通关藤苷F、通关藤苷G、通关藤苷H、通关藤苷I、通关藤苷J、11α,12β-丙酮缩二羟基通关藤苷元B等。杨梅[22]等通过分离纯化波谱解析，鉴别出两种孕甾醇苷：11α-丁烯酰基-通关藤苷元B-3-O-β-葡萄糖吡喃基-(1→4)-3-O-甲基-6-脱氧-β-阿洛糖吡喃基-(1→4)-β-齐墩果糖吡喃糖苷；11α, 12β-二-乙酰-通关藤苷元 B-3-O-β-葡萄糖吡喃基-(1→4)-3-O-甲基-6-脱氧-β-阿洛糖吡喃基-(1→4)-β-齐墩果糖吡喃糖苷。
5.2挥发油类成分
李启发[21]等采用气相色谱－质谱(GC-MS)联用方法对云南产通关藤药材的挥发油成分进行分析，发现其中含量最大的是棕榈酸(32.08 %)，其次有5-ethenyltetrahy-2-Furanmethanol(8.13%)、橙花叔醇(6.31 %)、油酸酰胺(3.59 %)、2,4-癸二烯醛(2.74 %)、白昌考烯(2.72 %)、6-(1,1-二甲基-3-丁烯基)-3-甲基-二氢吡喃(2.14 %)等。
5.3多糖
朱秀峰等[23]研究多糖提取工艺时，得出通关藤粗多糖得率为2.5%，总含糖量为73.0%。李斌等[24]经过经过一系列分离纯化我们得到三种乌骨藤精制多糖：CMP-Ⅰ、CMP-Ⅱ、CMP-Ⅲ，检测结果为 92.9%、89.3%、91.5%，纯度较高。周全等[25]分离纯化得酸性均一多糖组分TCS4，相对分子质量约 7000，单糖组成为甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖，摩尔比为 1∶3. 5∶ 1. 9∶ 6. 9∶ 7. 8∶ 10∶ 4. 7。 结论通关藤多糖 TCS4为首次提取出的小分子量酸性均一杂多糖，不同产地通关藤多糖组成的比例有一定差异。
5.4绿原酸
孟衡玲等[26]研究发现：通关藤在最适条件下提取的总酚酸含量为
16.15 mg／g，提取率为1.62％。
5.5醇
研究发现通关藤的醇类化合物特别多，有4种：羽扇豆醇[27]、半乳糖醇[21，28]、β-谷甾醇[21，29]、牛弥菜醇[21，29]。
5.6其它类
科研工作者在研究通关藤的化学成分，发现通关藤所含的化学物质非常多。被报道的还有：白桦酯酸[27]、胡萝卜苷[21，27，28]、苦绳双糖苷[21，29]、东莨菪素[21，28]、丁二酸[21，28]、美国商陆脑苷[28]。
6.抗肿瘤作用
近年来，通关藤为单一原料制成的消癌平制剂作为抗肿瘤一线药物在临床上广泛应用，用以治疗胃癌、肝癌、宫颈癌等各种癌症，临床作用显效[30]。人们对消癌平的原药材通关藤做了大量研究，包括抗肿瘤的活性成分、肿瘤类型、药理活性、作用机制等方面。韩丽等[2]研究通关藤提取物体内、体外抗肿瘤的作用时，发现不同剂量通关藤提取物皂苷、皂苷元体外对4种肿瘤细胞的生长抑制率呈量效关系，其中，对人肝癌细胞SMMC-7721肿瘤细胞抑制最为显著。得出结论：通关藤提取物在体内外均有明显抗肿瘤作用，且具有一定的免疫调节作用。
现代药理研究发现，通关藤有很强的抗肝癌、肺癌、直肠癌、宫颈癌活性，并能提升中晚期肿瘤化疗患者免疫功能。
6.1肝癌
人们开展通关藤抗肝癌的药理、活性、作用机制、做了大量研究。
饶玲等[30] 研究发现：通关藤苷元甲对肝细胞癌雌性小鼠的肝功能具有一定的保护作用，其机制可能与其促进肝癌细胞凋亡等有关。李媛媛等[31]测定通关藤总皂苷的抗肿瘤活性，结果通关藤总皂苷对人肝癌细胞Hepg2具有抑制作用。当提取物浓度大于0.312 mg/mL时，人肝癌细胞Hepg2的增殖即受到抑制，且随着药物剂量的增大其差异更为显著。通关藤对于肝癌细胞有多种调节作用。彭鹏等[32]研究发现通关藤作为具有抗肿瘤活性的天然化合物，通过调节 VEGF-D（肝癌细胞血管内皮生长因子）表达显著的抑制肝癌细胞的增殖和侵袭作用。黄争荣等[33]用不同浓度MTE（通关藤提取物）(15、20、30mg/mL)处理Hep G2细胞。发现：MTE可通过诱导Hep G2细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，其作用机制与内源性线粒体凋亡途径有关。
现在，通关藤治疗肝癌的研究非常多，也很全面。但是不够系统，治疗的主要活性成分是什么？安全剂量和服用剂量是多少？
6.2肺癌
消癌平经常被用作肺癌的治疗，临床疗效特别好。通关藤有很好抗肺癌作用。从免疫角度研究，魏文静等[34]通过药理实验得出结论：通关藤苷 H 可以抑制 Lewis 肺癌细胞生长和转移,调节免疫细胞因子IL-2、IL-10 的表达水平,提高荷瘤小鼠的免疫功能。近几年，研究人员通过网络药理学，搜集数据，综合分析验证，得出很多有价值的成果。康乐等[35]等分析得出结论：MT（通关藤）治疗 NSCLC （非小细胞肺癌）的作用机制改善炎症微环境，抑制肿瘤血管新生，调控基因表达用等有关。胡燕兰等[36]通过网络药理学和药理实验得出结论：网络药理结果表明，钙调蛋白基因G4ZM7在通关藤抑制肺癌的靶基因中占有特殊的位置。实验已经证明，通关藤提取物处理后Camodulin水平降低，且确认通关藤可诱导肺癌细胞凋亡。
6.3直肠癌
通关藤制剂早就用于直肠癌的治疗或辅助治疗。王恺纯等[37]通过药理学实验发现TG 对结直肠癌细胞具有增殖抑制作用且诱导细胞G0/G1期阻滞与凋亡。此外，TG 可引起细胞 DNA 损伤，激活 ATM-CHK2-p53 信号通路。因此提示 TG可能通过调控 ATM-CHK2-p53 信号通路，诱导p53介导的周期阻滞与细胞凋亡，抑制结直肠癌细胞增殖。
6.4宫颈癌
姚闽等[38] 通过荷人宫颈腺癌裸鼠的肿瘤抑制实验，显示乌骨藤皂苷Ⅰ、Ⅱ对肿瘤生长具有明显抑制作用（Ｐ＜0.01）。皂苷类成分具有抑制肿瘤生长功效，该类成分在乌骨藤植物中含量高。
6.5提升中晚期肿瘤化疗患者免疫功能
化疗作为治疗中晚恶性肿瘤的主要治疗手段，有助于缩小肿瘤体积，使患者临床获益，但也有很多副作用。联合中药治疗，在一定程度上能够减轻化疗的不良反应。李潇等[39]通过检索通关藤制剂联合化疗治疗中晚期恶性肿瘤的临床随机对照试验，进行数据总结分析。发现：通关藤制剂能提升中晚期肿瘤化疗患者免疫功能，与不同瘤种有相关性、与给药方式、化疗方案无相关性。
7.通关藤及其制剂的毒性研究
一般的抗肿瘤药物都有较大的毒性和副作用。通关藤及其制剂作为中药类抗肿瘤药物，临床上用于治疗肿瘤已有数十年的历史，对他们毒性研究进行总结归纳，供医生提供参考，有助于临床合理用药。高剂量的通关藤有较大的毒性，而消癌平的毒副作用较小，与其它药物联合使用不但可以降低毒性和耐药性，还能增强药效。
7.1通关藤毒性研究
通关藤提取物无明显细胞毒性，但是高剂量的提取物对小鼠影响较大，甚至死亡。陈兵、李翠萍等[40]采用MTT法检测通关藤提取物对正常人淋巴、Ｂ胞以及ConA、LPS诱导的人淋巴细胞增殖活性的影响，证明通关藤提取物体外对正常免疫细胞和造血干细胞无明显细胞毒作用，并且有促进Ｔ、Ｂ细胞的增殖作用。邢氏等[41]用高剂量的通关藤乙醇总提物（5600 mg/kｇ-1）进行小鼠实验时发现，大部分小鼠的精神状态明显不佳，使用高剂量通关藤乙醚提取物时（40 mg/kｇ-1）鼠全部死亡。
7.2消癌平的毒性研究
7.2.1安全性较好
石涛[42]通过对收集的1009例消癌平注射液使用者病例，进行回顾分析和总结，消癌平注射液的临床使用安全性较好。消癌平注射液单药及辅助放、化疗用于治疗肿瘤有数十年的历史，消癌平注射液作用温和，具有显著改善和提高患者生活质量的功效。
7.2.2降低部分抗肿瘤药物的耐药性
消癌平注射液可降低吉非替尼的耐药性。韩淑燕等[43]通过实验发现，消癌平注射液和吉非替尼联合应用可协同抑制血管生成和 P13k及其下游信号分子等耐药相关蛋白的表达。有研究分析认为，消癌平能逆转其他药物耐药的原因可能是通关藤皂苷A抑制P-糖蛋白的表达而逆转抗肿瘤药物的耐药性[44]。
7.2.3对化疗药物降毒增效作用
通关藤制剂和环磷酰胺联合用药，可起到降毒增效的作用。王氏等[45]采用小鼠移植瘤模型，分别观察通光藤对环磷酰胺和 5-氟尿嘧啶治疗小鼠移植性S180肉瘤的增效作用。结果表明通光藤1.125g/kg剂量与CTX(20mg/kg)或5-FU(20mg/kg)对治疗小鼠移植性S180肉瘤均有明显的协同增效作用。通光藤制剂乌骨藤胶囊与环磷酰胺合用[46]用可明显对抗治疗量环磷酰胺致荷瘤小鼠的体重下降，对小鼠Lewis 肺癌具有明显的抑瘤作用，可使治疗量环磷酰胺所致骨髓有核细胞数、外周血白细胞数降低有明显回升作用。表明可降低化疗药物的毒副作用且可起到协同作用。
通光藤是一味较有前途的抗肿瘤中药，有很强的抗肿瘤活性，在临床应用上也有较好的疗效，可以单用也可联合使用。它副作用小，还能提高联合用药的药效同时降低毒性和耐药性。现在，对其药理活性研究报道非常多，可是化学成分的研究缺少系统性，药用机制、药效学方面的研究还处于初步探索阶段，物质基础和剂量关系都不明确，质量标准也不是很明确。这将会导致用此药的患者有可能出现说明书中未列出的不良反应，使医生不能明确消癌平的配伍禁忌与禁忌证，给患者带来安全隐患。因此，进一步研究消癌平的药理作用机制、探讨不良反应及其发生机制至关重要。
展望
通关藤有很强的抗肿瘤活性，对肝癌、肺癌、直肠癌、宫颈癌都有抑制作用，并能提升中晚期肿瘤化疗患者免疫功能。通关藤为单一原料制成的消癌平制剂作为抗肿瘤一线药物在临床上广泛应用，用以治疗胃癌、肝癌、宫颈癌等各种癌症，临床作用显效。消癌平可以单用也可联合使用，它副作用小，还能提高联合用药的药效同时降低毒性和耐药性，市场前景广阔。
近年来来人们对通关藤及其制剂的研究特别多，从种植、成分、药理活性、作用机理、提取、稳定性、检测等方面都有报道。可是通关藤的研究不够系统、全面、深入。种植方面，研究较多，但没有形成完整种植技术体系，没有选育出优质种源，物质转化规律不明确，影响活性成分合成变化的因素不明确。药理研究多集中提取物研究，对具体某一成分的药理活性研究较少，药效物质基础不明确，药理机制不清晰，量效关系不确定，很难形成统一的制剂标准，对注射剂发展影响特别大。现在研究开发多集中在抗肿瘤活性上，传统的中医药功效和配伍方剂没有很好的挖掘和开发。
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作者简介：张新轩（1983-），男，河南，中药学执业药师，中药新技术开发应用。
王彦志（1985-），男，辽宁，中药学执业药师，中药新技术开发应用。