张琪琪 史晓飞
河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院 风湿免疫科 471003
【摘要】
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种好发于育龄期女性的慢性自身免疫性疾病，可影响多个器官和系统，通常患有SLE女性的生育率正常，但存在较高的不良妊娠结局。因此综合全面地了解SLE妊娠相关因素，更好地为SLE患者妊娠提供妊娠指导。
【关键词】系统性红斑狼疮；妊娠结局；危险因素
【正文】
系统性红斑狼疮(SLE)是一种好发于育龄期女性的慢性自身免疫性疾病，可影响多个器官和系统，通常存在复发和缓解过程。患有SLE女性的生育率正常，但是存在较高的不良妊娠结局。据美国数据库统计[1]，SLE患者每年妊娠中， 23.8%出现早产，23%出现先兆子痫，5.6%出现胎儿宫内发育迟缓(Intrauterine growth restriction，IUGR)。过去因为较多的不良妊娠，SLE患者经常建议终止妊娠。随着诊疗技术和药物治疗的进展，SLE患者妊娠结局有了明显改善，但病情活动、子痫、早产、妊娠丢失等不良妊娠仍然是SLE女性妊娠面对的挑战。因此SLE患者妊娠的研究是国内外的重要关注点，目前在SLE妊娠领域的研究主要集中在不良妊娠结局的预测因素、药物在妊娠中的安全性及有效性和妊娠管理的重要作用，但得出的结论并不统一。因此本篇回顾了国内外的大多数研究，期望对SLE妊娠结局相关因素的研究进展有更深刻的认识，能够更好地为SLE患者妊娠提供妊娠指导。
1.SLE不良妊娠的病理基础
1.1 SLE患者发病机制
SLE是由多因素相互作用的自身免疫性疾病，目前明确的发病机理尚不清楚，普遍认为免疫因素占据重要地位。SLE患者自身免疫耐受被打破，淋巴细胞功能失调发挥重要作用。首先如IL-1、IL-2、IL-17、IL-6、TNF和IL-10等细胞因子刺激T淋巴细胞及B淋巴细胞异常增殖、分化，一方面促使Th2细胞极化，造成Th1/Th2细胞间失衡，另一方面促使Th17细胞增多、Treg细胞减少，Th17/Treg细胞间平衡失调，最终导致B淋巴细胞活化，负性调节Breg细胞减少，从而使免疫紊乱，产生大量的自身抗体，形成免疫复合物沉积于组织和器官中，刺激促炎因子产生，引起多组织器官免疫炎性损伤。
1.2 SLE患者妊娠期母体的变化
妊娠时母体的免疫和内分泌系统发生变化，孕期雌孕激素水平的变化，诱导Th2细胞活化，抑制Th1细胞，刺激B细胞生成滋养层保护性抗体，从而产生对外来抗原(胎儿父系抗原)的耐受，进而使妊娠成功。但Th2细胞活化是导致 SLE 疾病活跃的主要机制之一。孕期雌孕激素增加，使T细胞向Th2细胞转化，Th1细胞转化减少，最终导致SLE病情活动，进而影响母体妊娠，导致子痫、自然流产、妊娠丢失、早产、IUGR。另外妊娠会影响促炎因子和抗炎因子的改变，促炎与抗炎因子活性总体上增加，这些变化可能增加妊娠期病情加重、高血压、子痫等并发症风险。
1.3 SLE患者妊娠对胎儿的影响
SLE患者体内免疫失衡，产生了大量炎症因子和抗体，导致早产、胎儿生长受限、妊娠丢失等不良妊娠的发生率升高。研究发现炎症因子及免疫复合物的产生，一方面导致母体血管炎，影响胎盘血供，另一方面导致绒毛生长受限，胎盘滋养细胞发育不良，影响胎盘物质交换导致胎儿发育迟缓甚至死亡。进一步的研究表明抗dsDNA抗体可通过与层粘连蛋白发生交叉反应导致妊娠流产[2]。其他抗体，如抗SSA抗体结合钙调节分子诱导钙稳态的失衡和房室结的信号发生，从而可能出现传导异常、胎儿心动过缓、房性期前收缩、中度心包积液、三尖瓣反流和充血性心力衰竭[3]。另外，SLE患者产生抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL)一方面通过血栓形成影响妊娠结局，另一方面通过与血栓形成无关的机制，对滋养细胞功能产生不利影响，影响滋养层细胞的分化和成熟[4]。一些研究发现由于SLE患者妊娠期激素及炎症因子的变化导致早产[5]。一，妊娠期下丘脑-垂体轴的激活导致胎盘促肾上腺皮质激素释放激素的升高，通过皮质醇和前列腺素的产生促进分娩。二，炎症因子通过细胞因子、前列腺素、抗dsDNA升高和低血钾引起分娩。三，雌激素水平与分娩时的胎龄相关。与健康人群相比，女性SLE患者在孕期平均雌二醇水平较低，可能低雌二醇是轻度至中度疾病活动妇女早产的原因之一。由于妊娠特殊的生理状态，影响了SLE患者的疾病活动度，同时又因为SLE患者病理的免疫环境，造成了SLE患者不良的母婴结局。
2.SLE不良妊娠结局的相关因素的研究进展
2.1 国内SLE患者妊娠结局相关因素进展与共识
国内大多数研究未能针对每种妊娠结局的影响因素来进行，大多数回顾性研究认为孕前及孕期病情活动、24小时尿蛋白水平、糖皮质激素用量、免疫抑制剂应用、高血压、子痫前期、低补体与SLE不良妊娠相关，各个研究的结论并不一致。一项田新平教授的大样本研究发现血小板减少、APL抗体和抗SSA抗体与SLE患者妊娠丢失有关，同时提出关节炎可能是妊娠结局保护性因素[6]，但关节炎的保护作用在其他研究中并未发现。虽然国内的研究并未达成一致，但是中华风湿医学会鉴于目前研究达成了共识，SLE患者满足以下条件可考虑妊娠：①病情不活动且保持稳定至少6个月；②糖皮质激素的使用剂量为泼尼松15mg/d(或相当剂量)以下；③24h尿蛋白排泄定量为0.5g以下；④无重要脏器损害；⑤停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、麦考酚酯等至少6个月；⑥对于服用来氟米特的患者，建议先进行药物清除治疗后，再停药至少6个月。
2.2 国外SLE妊娠结局相关因素进展
国外研究对每种妊娠结局的相关因素进行了分析，但这些研究并未达成一致。有关早产，研究认为早产与孕期抗dsDNA抗体、补体下降、铁蛋白、低雌二醇、尿酸、甲状腺疾病、发病顺序、疾病活动、蛋白尿、肾炎、高血压相关。一项仅研究SLE疾病活动和狼疮性肾炎史对早产影响的Meta分析表明，疾病活动、肾炎活动是早产的高危因素，全身炎症和胎盘发育不良可能导致早产[7]，但研究并未纳入其他因素，另一项Meta分析指出活动性狼疮，肾炎病史，蛋白尿和高血压，都是增加早产的原因[8]。有关妊娠丢失，目前研究认为蛋白尿、狼疮抗凝物/磷脂综合征、血小板减少症、补体下降、疾病活动、抗dsDNA抗体和高血压在内的多种因素是系统性红斑狼疮(SLE)妊娠损失的相关因素。一项回顾性研究认为中度疾病活动和妊娠前三个月低补体是预测妊娠损失的指标,并且发现妊娠前三个月抗心磷脂水平升高与妊娠损失之间没有联系[9]，这与Lockshin的多中心研究认为的妊娠丢失与狼疮抗凝物相关，而与抗心磷脂抗体、抗β2IgG无关相符[10]，但与近期的一项多中心前瞻性研究的结论相悖，认为高血压，狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体(anti cardiolipin antibody，ACA)、抗β2IgG抗体阳性与妊娠丢失相关[11]。而一项Meta分析则认为疾病持续时间也是SLE患者妊娠丢失的因素[8]，但其他研究并未就此做出相关报道。有关胎儿宫内生长受限(IUGR)，多个研究表明IUGR与肾炎、活动性狼疮、低补体、高血压、雷诺现象、APL阳性相关。有关新生儿狼疮(neonatal lupus erythematosus，NL)，其中抗SSA/SSB抗体通过胎盘运输，引起新生儿狼疮，从良性皮肤表现和肝功能升高到严重的心脏受累，包括先天性心脏病。其中皮肤表现通常是自限，在几个月内可以痊愈，而最严重的先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB)，表现为胎儿心动过缓、充血性心力衰竭、心房过早收缩、中度心包积液或三尖瓣反流。据报道，约有1%-2%的患有新生儿狼疮的婴儿出生于具有抗SSA抗体和(或)抗SSB自身免疫性疾病的母亲，但如果母亲之前生育过患有新生儿狼疮的婴儿，再发风险高达20%[12]。因此SLE患者孕前应行抗SSA和抗SSB抗体检测，抗体阳性应在孕16-26周行胎儿多普勒超声。有关子痫前期，胎儿丢失、胎儿生长受限和子痫前期都是与胎盘相关的问题，理论上影响胎盘的因素也会导致子痫和子痫前期。研究表明低胎盘因子、aPL阳性、IFN-α水平升高、狼疮肾炎病史、较长的病程、高血压与子痫前期风险增加相关。韩国一项调整了体重指数、狼疮性肾炎等基线标准后，认为羟氯喹可显著减低子痫的发生率[13]，这与国内的一项Meta分析结论相反[14]。有关病情活动，由于妊娠特有的生理基础与介导狼疮的发病机制相互作用，因此妊娠会加重SLE患者病情。其中高质量研究认为妊娠期病情活动与年龄小、低C4、狼疮肾炎病史、医师整体评估(Physician Global Assessment，PGA)有关[15]。这些不良妊娠结局的原因有研究认为SLE患者不良妊娠结局的预测因素包括低胎盘生长因子和高sFlt1的结合、高CRP、APL阳性、抗dsDNA阳性、疾病活动、肾脏受累以及发病年龄小，也有研究认为不良妊娠与妊娠狼疮发作有关，且也有认为肾炎病史、不良妊娠史、发病年龄与不良的母婴结局并无关系。其中最有价值的一项多中心前瞻性研究发现唯一与不良妊娠结局相关的预测因子是狼疮抗凝物[16]。
2.3 SLE妊娠期药物研究进展
羟氯喹对减少疾病活动、肾炎、子痫以及新生儿CHB有益，而关于胎儿宫内生长受限的作用仍存在争议，由于妊娠时使用抗疟药物不会显著增加致畸风险，建议在整个妊娠期间继续使用HCQ。非氟化类固醇被胎盘酶灭活(胎儿几乎未暴露)，因此它们可用于管理怀孕期间SLE疾病的发作。但使用糖皮质激素确实会增加并发症的风险，包括早产、IUGR、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病，不推荐预防使用。
另外既往认为类固醇可预防新生儿CHB的发生，但近期研究认为类固醇并不能预防心脏传导阻滞的疾病进展或死亡[17]，因此，不推荐类固醇预防应用。同时研究也发现静脉注射免疫球蛋白不能有效降低新生儿心脏狼疮的发病率[18]，因此也不建议免疫球蛋白预防应用。大剂量阿司匹林和非甾体抗炎药对动物有致畸作用，但在人类中没有异常的报道。非甾体抗炎药在孕晚期诱导过早关闭动脉导管和羊水减少，但孕早期增加流产风险和畸形风险仍存在争议，因此非甾体抗炎药应避免使用，唯一的例外似乎是阿司匹林，低剂量的阿司匹林能够预防APL阳性或抗磷脂综合征(antiphospholipid-antibody syndrome，APS)患者的流产和不良妊娠结局[19]。其他在SLE妊娠期被认为更安全的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素、柳氮磺吡啶，而吗替麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特和环磷酰胺应在怀孕前几个月停用，哺乳期不宜使用[20]。而有关利妥昔单抗和贝利木单抗的资料仍然缺乏。
总之，国内外进行了许多研究来确定SLE不良妊娠的危险因素，但并未就每种不良妊娠结局的危险因素达成共识，且由于SLE妊娠特殊的生理状态和免疫环境，SLE孕妇不良妊娠的发生率仍高于正常孕妇，因此SLE妊娠患者的孕前和孕期的定期监测、妊娠管理，能及时发现危险因素、及时调整治疗以及适时实施干预妊娠，是降低SLE患者不良妊娠的有效措施。
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