张倩
华北理工大学 河北唐山 063000
在女性一生中，雌激素都会对包括中枢神经系统(CNS)在内的整个身体产生重大影响。本综述旨在梳理雌激素对脑组织及其血管的影响，为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新思路。
雌激素与血管内皮细胞的关系
血管内皮细胞分泌收缩和舒张因子以调节血管张力，以维持适当的脑血流灌注。血管舒张因子NO由L-精氨酸在三种NO合酶作用下产生，其中内皮NO合成酶(ENOS)是最重要的调节因子。NO通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)活性，升高血管平滑肌（VSM）细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度。升高的cGMP水平激活蛋白激酶G(PKG)，通过多种机制降低细胞内的Ca2+水平，从而诱导血管舒张[1]。NO的产生减少或反应性降低均可损害血管张力的自我调节能力。
雌激素受体(ER)-α和-β广泛存在于血管内皮细胞中，17β-雌二醇(E2)可以正向调节eNOS的活性而产生NO。
雌激素与血管平滑肌的关系
ER-α和-β除了在内皮细胞的表达，也存在于血管平滑肌细胞中，它们通过p38/MAPK信号转导抑制雌性血管平滑肌细胞的增殖，而并不抑制雄性大鼠的血管平滑肌细胞增殖。虽然在血管平滑肌细胞中，ER-α和-β的表达在雄性和雌性大鼠之间没有显著差异，但在血流压力超负荷后，ER-β在女性中上调更多[2]。
雌激素与周细胞的关系
周细胞是嵌入基底膜的平滑肌衍生细胞，包裹在内皮细胞周围，保持血管的稳定和完整性，负责血管收缩过程。一项肾间质纤维化（RIF）相关研究表明，周细胞是肾血管纤维化过程中成纤维细胞的主要来源。几种信号通路（主要是TGF-β和PDGF通路）的过度激活会引发RIF期间的周细胞向成肌纤维细胞的转化[3]。然而周细胞在脑血管病变中的病理变化尚未见报道。周细胞的丢失导致毛细血管不稳定，毛细血管功能障碍，最终导致血管稀疏。E2对周细胞的影响尚未见报道。
雌激素与星形胶质细胞的关系
雌激素可以通过对中枢神经胶质细胞的影响来调节神经系统炎症反应，从而影响脑血管病的病理过程。小胶质细胞和星形胶质细胞表达雌激素受体，而雌激素治疗在病理条件下抑制神经胶质细胞的反应性[4]。因此，雌激素在控制慢性炎症和氧化应激方面也起着至关重要的作用，而慢性炎症和氧化应激与脑血管病直接相关或通过其他危险因素(如心血管疾病、高血压、代谢综合征)间接相关[4]。
雌激素对氧化应激反应的影响
E2可以影响ROS水平。E2通过上调线粒体酶(如锰超氧化物歧化酶)水平和活性来降低氧化反应。此外，E2-G蛋白偶联雌激素受体(GPR30)信号通路可以抑制ROS的形成，观察到GRP30缺乏会导致去卵巢大鼠的氧化应激[4]。
此外，GPR30信号通路在女性中比男性更常见，从而更好的保护女性免受氧化应激损伤。
雌激素对血管生成的作用
E2可以刺激血管生成。当E2与受体结合时，ER-α和-β移位到细胞核，并结合血管内皮生长因子（VEGF）基因的雌激素反应元件(ERE)，从而上调血管内皮生长因子的转录，刺激血管生成。VEGF刺激eNOS，进而激活酪氨酸和PI3激酶，调节内皮细胞产生和释放NO。尤其是ER-α的激活通过基因组和非基因组过程刺激血管生成。GPR30激活可通过非基因组过程诱导血管生成，如Ca2+内流、环磷酸腺苷(CAMP)合成或PI3K激活。此外，ER-α和eNOS启动ERK1/2信号，促进内皮修复[4]。
雌激素与血脑屏障的关系
血脑屏障(BBB)是外周循环系统和中枢神经系统之间交换的主要部位，负责保护和维持中枢神经系统的稳态。血脑屏障由紧密连接的微血管内皮细胞组成。啮齿动物研究表明，在正常和病理条件下，雌激素对血脑屏障通透性有保护作用。如血脑屏障通透性，发情前雌鼠（高E2水平）较发情期雌鼠（低E2水平）低，正常雌鼠较去势雌鼠低，年轻雌鼠较生殖衰老雌鼠低。体外实验证实，E2可降低血脑屏障通透性[5]。
综上所述，雌激素对中枢神经系统的神经血管具有保护作用，明确其作用机制，为雌激素在女性脑功能障碍性疾病预防和治疗中的作用提供理论依据。
[1] PATEL D, LAKHKAR A, WOLIN M S. Redox Mechanisms Influencing cGMP Signaling in Pulmonary Vascular Physiology and Pathophysiology [J]. Adv Exp Med Biol, 2017, 967(227-40.
[2] GOURDY P, GUILLAUME M, FONTAINE C, et al. Estrogen receptor subcellular localization and cardiometabolism [J]. Mol Metab, 2018, 15(56-69.
[3] WANG N, DENG Y, LIU A, et al. Novel Mechanism of the Pericyte-Myofibroblast Transition in Renal Interstitial Fibrosis: Core Fucosylation Regulation [J]. Sci Rep-Uk, 2017, 7(1): 16914-.
[4] ROBISON L S, GANNON O J, SALINERO A E, et al. Contributions of sex to cerebrovascular function and pathology [J]. Brain research, 2019, 1710(43-60.
[5] WANG H, SUN X, LIN M S, et al. G protein-coupled estrogen receptor (GPER) deficiency induces cardiac remodeling through oxidative stress [J]. Transl Res, 2018, 199(39-51.