陈海刚 傅超婷
海南通用三洋药业有限公司 570312
复方烟酸缓释片是以缓释烟酸与辛伐他汀为主药制成的复方口服固体制剂，已在国外上市但未在国内上市，原研药缓释烟酸辛伐他汀片由美国Abbott公司研制，2008年2月获FDA批准上市，商品名为SIMCOR，用于治疗单用辛伐他汀或单用缓释烟酸治疗效果欠佳的高甘油三酯血症（Fredrickson分型Ⅳ）患者，降低其TG。本文参照缓释烟酸/洛伐他汀片（商品名：ADVICOR?）FDA申报资料[1]中烟酸释放度测定法及中国药典2005年版二部烟酸片[2]溶出度测定法，对复方烟酸片烟酸释放度进行了系统研究，确定了烟酸释放度检测方法，为今后有效地控制本品烟酸体外释放溶出行为的研究提供了科学依据。
一、样品及仪器
样品：复方烟酸缓释片，海南通用三洋药业有限公司自制。
样品规格、批号详见下表：
规格(1) 0.5g/20mg：每片含烟酸0.5g与辛伐他汀20mg；
批号：070924、070926、070928、
规格(2) 1.0g/20mg：每片含烟酸1.0g与辛伐他汀20mg。
批号：071210、071212、071214
对照品：烟酸（批号：100434-200301）、辛伐他汀（批号：100601-200502）均由中国药品生物制品检定所提供。
仪器：ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；紫外-可见分光光度。
二、烟酸释放度方法的建立
2.1 仪器装置、释放介质及转速的选择
参照缓释烟酸/洛伐他汀片（商品名ADVICOR?）FDA申报资料[5]中烟酸释放度测定法及中国药典2005年版二部烟酸片[4]溶出度测定法，选取溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第一法）装置（转篮法）测定烟酸释放度，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转。
2.2 定量方法的选择
参考中国药典2005年版二部烟酸片质量标准2]中溶出度测定法，采用紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在262nm的波长处测定吸光度。
2.3线性范围及回归方程
精密称取烟酸对照品12.59mg，置于25ml的量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液0.2、0.6、1.0、1.4、1.8ml，分别置于5个25ml的量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在262nm的波长处测定吸光度，按最小二乘法以吸光度对浓度进行线性回归，计算回归方程。结果见表1。
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相关系数：r=0.9999
结果表明：烟酸在4~36μg/ml浓度范围内线性关系良好。
2.4回收率试验
因为两种规格样品辅料的种类相同，又因规格0.5g/20mg片的辅料所占的比例较规格1.0g/20mg片的辅料所占的比例大，所以按规格0.5g/20mg片烟酸与辅料的比例配制溶液，测定回收率。
精密称取烟酸对照品10、25、40、50及60mg各三份，分别置50ml量瓶中，按处方中原料药与辅料的比例各加入一定量的辅料（含辛伐他汀），加水适量振摇使其溶解，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置50ml的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），于262nm的波长处测定其吸光度；另取烟酸对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中约含烟酸20μg的溶液，同法测定，计算回收率。结果见表2。
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结果表明：复方烟酸缓释片中烟酸的释放度回收率试验结果良好。
2.5精密度试验
取烟酸释放度线性测定项下中间浓度的溶液，重复测定6次，并计算吸光度的相对标准偏差，结果见表3。
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结果表明：复方烟酸缓释片中烟酸释放度测定方法精密度良好。
2.6溶液稳定性试验
取烟酸释放度回收率项下100%浓度的溶液，分别于0、2、4、6、8及24小时测定吸光度，并计算吸光度的相对标准偏差，结果见表4。
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结果表明：复方烟酸缓释片中烟酸释放度测定溶液至少在24小时内稳定。
（1）同一批样品六片的烟酸释放均一性
取两种规格各一批复方烟酸缓释片（规格0.5g/20mg片批号为070924；规格1.0g/20mg片批号为071210），测定其释放曲线，结果见表5、6。
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结果表明：两种规格的复方烟酸缓释片，同一批样品六片间的烟酸释放均一性均良好。
（2）同一工艺条件下生产的三批样品的烟酸释放重现性及与缓释烟酸辛伐他汀片（商品名：SIMCOR?）中烟酸的释放曲线比较
再取两个规格各两批复方烟酸缓释片（规格0.5g/20mg片的批号为070926、070928；规格1.0g/20mg片的批号为071212、071214），测定烟酸的释放曲线，结果见表10-25~10-28，并与缓释烟酸辛伐他汀片（商品名：SIMCOR?）的FDA申报资料[6]中烟酸的释放曲线进行比较，两规格各三批样品的释放重现性及与SIMCOR?的释放曲线对比结果见表7~11。
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结果表明：同一工艺条件下生产的两种规格各三批复方烟酸缓释片，每批样品六片间的烟酸释放均一性及三批样品间释放重现性均良好，且与缓释烟酸辛伐他汀片（商品名：SIMCOR?）的FDA申报资料[6]中烟酸的释放曲线基本一致。根据烟酸释放曲线及中国药典2005年版二部附录ⅩⅨ D缓释、控释和迟释制剂指导原则，确定烟酸释放度测定的取样时间点为3小时、9小时及20小时。
三、烟酸释放度的测定
测定法：取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第一法）装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在3小时、9小时、20小时，分别取溶液10ml滤过，并即时补加水10ml；分别精密量取续滤2ml（规格0.5g/20mg）或1ml（规格1.0g/20mg），置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在262nm的波长处测定吸光度；另取烟酸对照品适量，用水制成每1ml中约含烟酸20μg的溶液作为对照品溶液，同法测定，计算每片在不同时间的释放量。测定结果见表10、11。
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五、结论
经检验，规格0.5g/20mg三批样品的烟酸释放度分别为3小时20.7%、21.6%和21.3%，9小时51.4%、53.0%和52.3%，20小时88.3%、90.2%和89.5%；规格1.0g/20mg三批样品的烟酸释放度分别为21.3%、20.8%和21.7%，9小时50.8%、51.1%和51.6%，20小时89.5%、89.1%和89.7%。
本方法经验证可从，可用于本品烟酸释放度的测定，为本品质量研究提供科学依据。
参考文献：
[1]USP27 Oil-and Water-Soluble Vitamins with Mineral Tablets质量标准.
[2]国家药典委员会编. 国家食品药品监督管理局国家药品标准: 新药转正标准第34册,标准号为: WS1-（X-064）-2003Z的辛伐他汀质量标准.
[3]国家药典委员会编. 国家食品药品监督管理局国家药品标准: 新药转正标准第57册,标准号为: WS1-（X-240）-2004Z的辛伐他汀片质量标准.
[4]中国药典2005年版二部 烟酸片质量标准.
[5]FDA公布的缓释烟酸/洛伐他汀片（商品名：ADVICOR?）NDA申报资料.，http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-249_Advicor_biopharmr.pdf
[6]FDA公布的缓释烟酸辛伐他汀片（商品名：SIMCOR?）NDA申报资料. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2008/ 022078s000_ClinPharmR.pdf