彭竞芳 陈耿卫
云南文山，文山市人民医院药剂科 663099
【摘要】目的 对一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤后发生严重药品不良患者的救治进行回顾性分析，讨论甲氨蝶呤中毒的治疗实践。 方法 通过参与1例类风湿关节炎患者使用慢作用抗风湿药甲氨蝶呤片后出现不良反应后的救治，对不良反应的原因分析，并对抗感染、解毒剂使用等治疗提出建议。结果 经过救治后该患者的骨髓抑制及感染症状、口腔溃疡治愈。结论 多学科之间加强协作，跟据指南并个体化治疗，优化临床决策，帮助患者早日康复。
【关键词】甲氨蝶呤；药品不良反应；药学监护
传统合成抗风湿药物是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物[1]。有研究显示，与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率达 4%～12%[2]。因此，加强使用对使用传统合成抗风湿药物患者的药学监护是保证用药安全重点， 本文对1例类风湿关节炎化疗后出现骨髓抑制、口腔溃疡等不良反应患者的用药进行分析，以期为临床医生提供可靠、合理的药学建议，并报告如下。
1 病历资料
患者女性，73岁，身高150cm,体质量41公斤，体重指数：18.22kg/m2，因“反复四肢关节肿痛3年余，皮疹伴口腔溃烂3天。”于2020年06月28日入院。入院诊断：1.类风湿关节炎；2.骨髓抑制；3、粒细胞缺乏；4、骨髓抑制性贫血；5、中度贫血；6、过敏性腹泻；7、骨质疏松；8、肾上腺皮质功能减退；9、过敏性皮炎；10、口腔黏膜炎；11、感染性发热；1入院后急诊血分析：白细胞计数（WBC）1.8*10^9/L;?中性粒细胞绝对值（NEUT#）0.60*10^9/L。
主要诊治过程：
患者骨髓抑制、腹泻、皮疹考虑甲氨蝶呤片不良反应可能性较大，怀疑用药及并用药见表1，处理：立即暂停使用甲氨蝶呤片等抗风湿药物并完善相关检查。
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2 药学监护与分析
2.1 患者出现骨髓抑制、口腔溃疡的原因分析
药师考虑该患者因类风湿关节炎在使用来氟米特片和雷公藤多苷片后不缓解于2020年6月17日加用甲氨蝶呤片10mg 每周1次 口服，次日服用叶酸片10mg 每周1次，复查血分析，肝肾功能正常，给予该方案院外继续治疗，6月24日再次使用甲氨蝶呤片10mg 每周1次 口服，于6月26日复查血分析未见异常，当日进食“羊奶”后出现皮肤瘙痒、皮疹，伴口腔黏膜溃烂、疼痛，时有发热，考虑进食羊奶后出现腹泻为诱因，考虑患者骨髓抑制、口腔溃疡、发热为甲氨蝶呤中毒可能。
2.2 经验抗感染治疗的药物选择
该患者2020年06月26日起时有发热，入院查体体温37.8℃，血分析示：WBC 1.8×109 /L、中性粒细胞计数为 0.6×109 /L，中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)[3],对中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层，该患者72岁高龄，中性粒细胞缺乏，腹泻，考虑该患者为高危且存在耐药细菌感染的危险因素，入院第2日药师建议经验性给予能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物：注射用哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h 静脉滴注，并在使用抗菌药物前留取血培养，使用使用3天，患者仍出现发热，体温高峰38.6摄氏度，根据2015 版《抗菌药物临床应用指导原则》，对于中性粒细胞缺乏伴发热患者，碳青霉烯类可作为首选药物之一[4]，药师建议于7月2日升阶梯使用注射用美罗培南 1g q8h 静脉滴注，经治疗后7月4日患者体温高峰下降，患者广泛口腔黏膜红肿较前消退、粘膜充血，口腔内见少许散在分布白色点片状白苔付着，患者长期使用糖皮质激素，慢作用抗风湿药，考虑存在真菌感染高危宿主因素[5]，结合7月3日和7月4日两次痰培养示念珠菌生长，于7月5日加用氟康唑0.2 g qd (首剂加倍）静脉滴注。7月10日体温正常3天，抗菌药物降阶梯为注射用头孢哌酮钠舒巴坦，7月13日患者咳嗽、咳痰好转，给予停用抗菌药物。
2.3 解毒剂亚叶酸钙的合理使用
患者入院当日，药师考虑甲氨蝶呤不良反应，根据《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》[6]及甲氨蝶呤说明书，推荐的亚叶酸钙剂量为9～15 mg/m2，每 6 h 1 次，建议甲氨蝶呤解毒剂亚叶酸钙治疗，根据患者体表面积为1.33m2，建议25mg/次，每 6小时 1 次静脉滴注，医生采纳建议并调整药物治疗。采用亚叶酸钙治疗6天，配合升血小板、白细胞治疗后，白细胞计数(WBC)5.1*10^9/L; 中性粒细胞绝对值(NEUT#)4.18*10^9/L; 血红蛋白(HGB)70g/L; 血小板计数(PLT)61*10^9/L; 血象较前明显好转。
3小结
《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》[7]中将小剂量甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的首选药物，7.5～20mg/周，应根据患者的病情及治疗反应调整剂量。在甲氨蝶呤治疗时建议每周补充叶酸5mg以减少不良反应 ，甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识建议,治疗开始时应监测血常规、肝功能、肾功能较少发生严重不良反应，该患者老龄，合用来氟米特和雷公藤多苷可能是患者发生不良反应的原因之一，药师参与该患者救治，依据相关指南为患者抗感染治疗方案，甲氨蝶呤解毒剂的应用等方面提出治疗建议协助医师制定治疗方案，为患者的成功救治起到积极促进作用。
参考文献
[1] Singh JA, Saag KG, Bridges SLJ, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(1): 1-26. DOI: 10.1002/art.39480.
[2] 刘申香,汪竹,袁昕,等.肿瘤化疗致Ⅳ度骨髓抑制临床观察与分析 [J].中国老年保健医学,2015,13(2):95-97.
[3] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会． 中 国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南( 2016 年版) ［J］ ． 中华血液 学杂志，2016， 37( 5) :353-359．
[4] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.《抗菌药物临床应用指导原则》（2015 版）[M].北京：人民卫生出版社, 2015.
[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO），中国临床肿瘤学会抗白血病联 盟，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟.大剂量甲氨蝶呤亚叶 酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识［J］ .中国肿瘤临床， 2019，46（15）：761-767.