二甲双胍降糖及抗炎作用机制研究进展--中国期刊网

字体：大中小

首页> 原创作品> 正文

二甲双胍降糖及抗炎作用机制研究进展

发表时间：2021/7/22 来源：《医师在线》2021年2月4期作者：赵亮金艺华申国强李艳美

[导读] 二甲双胍用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。近年来二甲双胍的抗炎作用逐渐被研究者所重视。

赵亮金艺华申国强李艳美
（佳木斯大学附属第一医院急诊科；黑龙江佳木斯154000）
[摘要]：二甲双胍用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。近年来二甲双胍的抗炎作用逐渐被研究者所重视。本文主要介绍二甲双胍的降糖作用机制及抗炎作用机制，为抗炎药物研发提供新的作用靶点，指导临床用药。
[关键词]：二甲双胍；降糖；抗炎；机制
　　二甲双胍是临床上常用的治疗2型糖尿病的药物，因其安全性高，降糖效果理想是一线的降糖药物，在近期研究发现二甲双胍可以改善糖代谢、脂肪代谢、胰岛素抵抗，同时具有抗衰老、具有控制体重、降血压、抑制血小板凝聚、降低纤溶酶原活化抑制剂(PAI-1) 活性和保护心血管系统等作用，对多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、高脂血症也起到一定的治疗作用。在糖尿病患者中，二甲双胍是唯一不会引发心血管并发症的药物，可以减少低密度脂蛋白和三酰甘油水平。同时二甲双胍的抗炎作用逐渐被人们发现。本文主要就二甲双胍降糖的作用机制，及抗炎的作用机制进行论述。
1 二甲双胍降糖作用机制
　　　1.1主要是通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ来减少三磷酸腺苷(ATP)，同时积累磷酸腺苷(AMP)，从而介导AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)抑制肝脏糖异生来减少肝糖的产生: (1)二甲双胍能激活 LKB1-AMPK信号通路从而降低环单磷酸腺苷(c-AMP)反应要素结合蛋白(CRTC) 2，抑制肝脏糖异生有关的基因表达，降低肝脏葡萄糖的输出。(2)AMPK 能增加肝脏去乙酰化酶(SIRT1)的活性，下调CRTC2，从而抑制下游糖异生基因转录。(3)AMPK还能激活孤儿核受体(SHP)或抑制Kruppel样转录因子(KLF)15，降低糖异生相关基因的表达水平。
　　　1.2通过增强胰岛素受体的表达和胰岛素信号通路上还原酶的能力从而增加骨骼肌的糖摄取[1]，此外二甲双胍能增加胰高血糖素样肽( GLP) -1 的敏感性，GLP-1 又能增加胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的分泌[2]，从而改变胰腺的内分泌功能而发挥降糖作用[3]。
2 二甲双胍抗炎作用机制
　　　2.1降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平。二甲双胍可通过抑制蛋白激酶B、细胞外信号调节激酶1/2 信号通路，进而抑制核转录因子(nuclear factor，NF) -κB 活化，降低白细胞介素(interleukin，IL) -1β诱导的血管平滑肌细胞、内皮细胞及巨噬细胞促炎因子IL-6、IL-8 的释放，进而发挥其抗炎作用[4]。二甲双胍可依赖性地降低血清 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α的水平，并剂量依赖性地减少THP-1早期凋亡数目，提示其具有一定的直接抗炎作用。
　　　2.2 抑制氧化应激。研究表明氧化应激与慢性炎症反应有着密切的关系。活性氧簇可以通过IKK上调 NF-κB水平，促进炎症反应[5]。
　　　2.3抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin，mTOR) 发挥抗炎作用。
　　　2.4目前的研究表明，AMPK系统是一个新型的抗炎信号途径，它可通过激活沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, SIRT1)、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子-1α (PPARγ coactivator-1α, PGC-1α)、p53、叉头蛋白3a (FoxO3a) 和 p300等途径来控制炎症的发生和发展。在类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、2型糖尿病等炎症疾病中，可以通过提高AMPK的活性，促进其抗炎作用，进行干预和治疗[6]。因此AMPK为靶点治疗炎症及相关疾病有望成为一种很有潜力的治疗方法。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆

　　　2.5NLRC4炎性小体是胞质内的一组多蛋白复合体，尽管NLRC4炎症小体相关的研究开始较晚，但目前研究已为炎症小体和自身炎症疾病的关系提供了较为确切的依据。关于鼠NLRC4活性的微生物学和细胞免疫学的研究已经证实NLRC4在固有免疫宿主防御机制中的重要作用，并确定了其作用位点的调节途径、调节机制(如磷酸化)、相互作用的对象(例如其他NLRs、CASP8)和效应机制[7]。为指导人类炎症性疾病的预防和治疗，NLRC4与人类炎症性疾病的关联。但NLRC4的抗炎机制是否与AMPK相关尚未被明确阐述。
总结
　　二甲双胍的降糖作用机制研究已经明确，然而抗炎作用机制研究仍然不明确，AMPK系统是二甲双胍抗炎重要的信号途径。NLRC4炎性小体的抗炎途径虽然研究起步晚，但是成果显著。NLRC4抗炎机制是否与AMPK途径是否相关，尚未得到明确证实。二甲双胍抗炎为临床用药提供新思路。
　　　参考文献
[1]Gunton JE，Delhanty PJ，Takahashi S，et al．Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003; 88( 3) : 1323-32.
[2]Cho YM，Kieffer TJ. New aspects of an old drug: metformin as a glucagonlike peptide 1( GLP-1) enhancer and sensitiser［J］．Diabetologia，2011; 54( 2) : 219-22.
[3]Shaw ＲJ，Lamia KA，Vasquez D，et al．The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin［J］．Science， 2005; 310( 5754) : 1642-6.
[4]Isoda K，Young J L，Zirlik A，et al． Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappaB in human vascular wallcells［J］． Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26( 3) : 611
[5]Hulsmans M，Holvoet P． The vicious circle between oxidative stress and inflammation in atherosclerosis ［J］． J Cell Mol Med， 2010，14( 12) : 708．
[6]Kalender A，Selvaraj A，Kim S Y，et al． Metformin，independent of AMPK，inhibits mTOＲCl in a rag GTPase-dependent manner ［J］． Cell Metab，2010，11( 5) : 390 － 401
[7]陈丽嫦, 于化鹏, 吴玲玲,等. NLRC4炎症小体研究进展[J]. 中国免疫学杂志, 2019, 035(022):2796-2800,2805.
[作者简介]?赵亮 (1994-)，男，黑龙江省绥芬河人，硕士研究生，主要研究方向为脓毒症，为本文第一作者。
通讯作者：李艳美 (1964-)，女，黑龙江人，教授、主任医师，硕士研究生导师。金艺华为本文第二作者。
　　　　