刘德承
（梧州市红十字会医院；广西梧州543000）
吉西他滨作为脱氧胞苷的类似物，通过影响癌细胞的核酸生物合成而被广泛应用于治疗各种癌症。吉西他滨常见的不良反应有：骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、心血管系统损害、呼吸系统损伤、流感样症状等。现有的研究表明，在使用吉西他滨的患者中，有大约25%的患者会出现呼吸困难的症状，而严重的致命性的肺毒性的发生率则非常少见，大约只有0.3%的发生率，其发生率虽然很低但往往较为严重，有可能因为治疗不及时而导致预后不良或者危及患者生命[1]。本文对吉西他滨的肺毒性及其诊治作一回顾性分析。
1对象与方法
我院于2019年3月收治的一名肝癌患者，在进行介入治疗的过程中发现化疗药物吉西他滨致弥漫性间质性肺炎1例，分析其临床症状、体征、实验室检查及胸部高分辨CT扫描结果，排除特殊化学物质接触史、肺栓塞及心力衰竭。复习文献，进行讨论。
2 结果
患者，男，53岁，主因“右叶原发性肝癌介入后3年，复发1程介入后1月余”于2019年03月04日入院。患者曾于2015年7月行肝癌TACE术1程，术中于肝固有动脉处注药GEM 1.0 g、EPI20 mg、Oxla100 mg灌注化疗，予碘化油10 ml+ EPI 30 mg混合乳剂栓塞。患者化疗期间未诉出现呼吸困难，咳嗽等症状。于2016年复查胸部CT，结果示：两肺未见明显实质性病变。后于2019年1月因“右叶肝癌治疗后复发”入院，入院时查胸部CT，结果示：两肺下叶见少许条索状密度增高影，余两肺未见明显的实质性病变。患者未诉出现呼吸困难，咳嗽等症状。并于1月12日行肝癌TACE术1程，术中于肝固有动脉处注药GEM 1.0 g、EPI 20 mg、Oxla 100 mg灌注化疗，予碘化油10 ml+ EPI 30 mg混合乳剂栓塞。术后于D8予GEM1.7行全身静脉化疗，治疗过程顺利，好转出院。出院后一般情况好，间中有右上腹轻度隐痛，无恶心、呕吐，无腹泻、黑便、血便等。2019年3月患者因“右叶肝癌治疗后复发介入治疗后”入院，入院时胸部CT示：两肺下叶见少许条索状密度增高影，对比2019年1月CT，强化明显，余两未见明显的肺实质改变，两侧胸腔未见积液，增强扫描未见异常强化。患者于2019年3月17日肝癌介入术+TACE术，术中于肝固有动脉处注药GEM 1.0 g、EPI 20 mg、Oxla 100 mg灌注化疗，予碘化油10 ml+ EPI 30 mg混合乳剂栓塞。3月19日（介入手术2天后），患者出现少量咳嗽、咳少量白色黏痰，并出现反复发热，体温39?C，心率 100/min，律齐，血压125/75mmHg。当时考虑为介入治疗后肿瘤坏死所致肿瘤热，只予对乙酰氨基酚片 0.5g qd退热处理。3月20日（介入手术3天后），患者仍有反复发热，体温38.5 C，伴咳嗽，咳砖红色痰，恶心，间中呕吐，食欲不佳，心率 95/min,律齐，血压120/78mmHg，肺部听诊两肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，心脏听诊未闻及病理性杂音。医师根据痰液颜色经验性诊断为为肺炎克雷伯氏菌感染可能，给予左氧氟沙星进行抗感染治疗，并复查CT。3月23日（介入手术6天后），患者仍反复咳嗽，间淡红色痰，痰较前稍减少，恶心症状较前减轻，体温38.5 C，无呕吐，食欲较前稍好转，无胸闷、气紧。肺部听诊两肺呼吸间稍减弱，双肺未闻及明显干湿性啰音，血常规：WBC 2.7×109/L、N 60.4 %、HGB 99g/L、PLT 84×109/L，胸部CT示：双肺见弥漫性斑片状、网格状高密度影，呈毛玻璃样改变，边缘模糊，双侧胸腔积液。诊断为（1）介入治疗致II度白细胞、I度血小板下降骨髓抑制（2）肺部感染。予升白细胞、升血小板治疗，并予用对常见肺部感染菌敏感的、抗菌力强、抗菌谱广的哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗。考虑到患者有吉西他滨治疗史，不排除吉西他滨致弥漫性间质性肺炎，予甲泼尼龙 40mg bid 静滴减少肺部炎性渗出。3月26日（介入手术9天后），患者咳嗽、咳痰较前明显减轻，体温 37.3 C，心率 82/min,律齐，血压123/76mmHg，恶心呕吐症状基本消失，食欲较前好转，无发热，无胸闷、气紧等。3月29日（介入手术12天后）患者间中咳嗽、咳少量白色粘痰，无发热，无胸闷、气紧，复查胸部CT示：双肺弥漫性病变，呈毛玻璃样改变，对比3月23日CT，病灶较前稍减少；右肺中叶结节影，较前相当，怀疑转移瘤；双侧胸腔积液，较前稍增多。4月1日（介入手术15天后）, 患者无咳嗽、咳痰、气紧，无恶心呕吐、腹痛、腹泻等不适,两肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音，患者病情好转，复查血常规未见明显异常。随访 1个月患者无咳嗽、憋气症状。患者不同时期的胸部影像学改变见图 1。
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3讨论
药源性间质性肺炎是指由药物引起的以肺泡壁为主要病变部位，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管等从而导致肺间质纤维化，从而引起一系列病理和生理变化的一组疾病。目前，药源性间质性肺炎的发病机制尚不明确,其原因可能为1. 过敏反应 2.药物的细胞毒作用[2]。过敏反应以III 型或 IV 型为主，即所用药物或其代谢产物与作为载体的蛋白相结合，成为半抗原-载体复合物并获得抗原性；常发病较快，数日或数周发病，如及时停药，预后较好[2]，常见的诱发药物有粒细胞集落刺激因子、干扰素等。由细胞毒反应引起者发病较缓慢，常需数月甚至数年，预后较差[2]，如吉西他滨、甲氨蝶呤等细胞毒药物。
吉西他滨作为一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢药物，临床主要应用于治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌和晚期胰腺癌。其常见的药物不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肾毒性、过敏反应、水肿等，而间质性肺炎则很罕见，1998年A. Marruchella报道了一例68岁肺鳞状细胞癌患者在给予吉西他滨进行治疗后，发生弥漫性肺损伤，并且该患者在间质性肺炎诊断明确后第4天即发生死亡[3]。而2008年EMILY KO等人报道的一例83卵巢癌患者在经历5年的包含吉西他滨的化疗之后，也出现了弥漫性间质性肺炎的症状，但是经过系统的类固醇激素加抗菌药物治疗后，患者的间质性肺炎得到了很好的控制[4]。因此，及早发现和诊断药源性间质性肺炎，并实施合适的干预，有助于逆转肺纤维化，挽救患者生命。
诊断吉西他滨所致肺毒性，临床上临床上首先应排除其他疾患，如心力衰竭、肺栓塞等，结合临床表现、肺功能检查、影像学检查及肺活检病理学改变等进行全面综合评价。多数患者起病隐匿，为慢性病程，伴有干咳、呼吸困难、体重下降等，可有或无发热，胸部 X 线显示肺间质弥漫性病变［5，6］。由于肺毒性患者的症状与体征无特异性，常在出现呼吸状态改变几周或几个月才后诊断胺碘酮致肺毒性。 本病例在治疗右叶原发性肝癌的同时，伴发有发热、咳嗽等症状，发病初期被误认为普通呼吸道感染，因此应予以重视。
药物所致肺毒性患者的影像学检查存在较大的个体差异,但以肺实质及间质同时受累最为常见,为双肺片状浸润影、磨玻璃样变，弥漫索条及网格状改变为主，且肺部病变呈对称、弥漫性分布。而本病例患者同时存在肝癌肺转移可能，导致出现胸腔积液，并且随着疾病进程发展，胸腔积液进一步增多，这一症状应该与间质性肺炎加以鉴别。
有报告称：吉西他滨致间质性肺炎的治疗，在停用吉西他滨的基础上，应以激素治疗和抗菌药物使用为主干预手段[7,8]。本例患者在应用激素和抗菌药物联合应用后，胸部CT显示片状浸润影、磨玻璃样变有所减少，继续使用激素后，肺部片状浸润影、磨玻璃样变，索条及网格状逐渐减少，提示激素治疗有效。
对于使用吉西他滨进行放化疗的患者，应当定期进行胸部影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗，一般预后良好。
参考文献
1.邱爽,崔向丽,王颖.112例吉西他滨不良反应分析[J].中国新药杂志。2014,23(17),2085-2088
2.ANDRIANI G. CHARPIDOU, et al. Therapy-induced Toxicity of the Lungs: An Overview[J]. ANTICANCER RESEARCH 2009.29: 631-640
3.A. Marruchella. Diffuse alveolar damage in a patient treated with gemcitabine[J]. Eur Respir J 1998; 11: 504–506
4.EMILY KO, SUSANNA LEE, ANNEKATHRYN GOODMAN. Gemcitabine Pulmonary Toxicity in Ovarian Cancer[J]. The Oncologist 2008;13:807–811
5.Wolkove N ，Baltzan M. Amiodarone pulmonary toxicity[J]. Can Respir，2009，16：43-48.
6.Zimetbaum P. Amiodarone for artial fibrillation [J]. N Eng J Med，2007，356：935-941.
7.DOW-CHUNG CHI, FRANCES BROGAN, et al. Gemcitabine-induced Pulmonary Toxicity[J]. ANTICANCER RESEARCH ,2012;32: 4147-4150
8.Roychowdhury DF1, Cassidy CA, Peterson P, Arning M. A report on serious pulmonary toxicity associated with gemcitabine-based therapy[J]. Invest New Drugs. 2002 Aug;20(3):311-315.