毛可彬
吉林汇康制药有限公司 吉林132000
摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺
化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景
伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。此外，化学原料药的研究过程中，药物制备仅仅是初始阶段，后续还需要对药品质量、安全性及有效性分析，不同类型的原料药其特点也各不相同。都需要合理考虑化学原料药制备研究的细节。
3.化学原料药制备的生产工艺细节
结合化学原料药制备的工艺研究过程，对原料制备工艺的细节阐述，强调工艺过程控制的作用。
3.1工艺选择
工艺设计、选择、实施是提高药物产品质量的关键。化学原料药制备中，工艺选择主要为针对化学反应、分离纯化的选择。有机合成技术是化学原料药制备不可或缺的技术，通过特殊的反应制备，可获取多种结构分子。故现代化化学原料药制备的关键主要在于反应的选择性，能否反应的问题已经得到解决。有机反应的选择性是合成研发人员较为头疼的问题，工艺选择的基本原则为：选择性突出的反应为理想反应，简单分离纯化方式为理想纯化方式。但化学原料药实际制备过程中，其生产工艺的选择较为复杂。
3.2原料及试剂选择
化学原料药制备往往从纯度相对不高的商业化原料、试剂开始，试剂及起始原料的分子式、结构、名称、理化性质、杂质含量等信息在化学原料药制备之前都应予以明确。起始原料的制备，要求杂质及理化性质有已经发表的文献作为支撑，若无已发表的文献、规范为支撑，则需要以全新化合物处理，研究化合物结构、杂质、稳定性，并构建过程控制方式及终点检查标准。
部分溶剂对制备工艺及药品质量的影响寄到，尤其是原料药物精制溶剂变化，可能影响材料自身形态。原料为固体，其形态和溶解速度、制剂释放、生物利用度等有直接关系，溶剂改变会影响药品自身有效性、安全性，例如，部分溶解性较差的原料药物，若制剂为固体，药品的有效性及安全性变化更突出。
3.3制备工艺的过程控制及规范
对化学原料药制备生产工艺研究，需仔细检查各个生产步骤，了解生产的细节，各个中间体都进行繁简的表征。伴随针对化学原料药制备的技术不断完善、数据不断积累，生产工艺中的关键反应、关键环节逐渐被掌握。在申报注册过程中，化学原料药制备生产控制的关键点、产品质量标准持续完善。仅仅在生产完毕后对产品进行质检，往往不能实现原料药物质量及纯度的及时控制，因此还需要对化学原料药制备生产的过程进行控制，以此确保在原料药品出现质量问题的第一时间予以控制，充分降低药品杂质水平，具体可从以下几方面入手。首先，对起始原料、反应物及试剂质量、纯度进行控制；再者，针对化学原料药制备生产中间步骤设置有针对性的控制措施；然后，验证生产工艺过程，严格执行经验处理的生产工艺；最后，对原料药物开展科学的终点放行控制。
对化学原料药进行制备，距离最终产物制作完成越近，其生产对原料药物的质量影响也就越大。因此，必须重视原料药物生产的各个步骤，尤其对接近终点的各项反应及原料药物粗品纯化明确操作细节，详细说明各个工序。一般应做好以下几方面内容：
首先，要记录详细的制备过程，对杂质状况充分细化分析；然后，检查粗品产率、粗品纯度、精致方法等，明确是否使用脱色、溶液降温的温度值、是否需要趁热过滤、常用重结晶法等；最后，分析精制品的收率范围、精制方法是否可提高药品纯度的资料等。
3.4工艺数据积累
工艺数据积累有助于判断制备工艺是否稳定，便于过程控制方式及终点检验标准构建。尤其在质量标准的杂质限度确定时，工艺分析数据是主要参考数据。此外，临床前安全性研究批次数据、稳定性参数、检查方法也影响等也是工艺数据积累需考虑的因素。《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》给出专门的工艺数据参考表格，包含生产地、时间、包装、批次、参数、质检及收率等。
4.结束语
综上所述，化学原料药制备是医疗产业持续发展的重要支撑，而其生产工艺设计、选择及落实是影响产品质量属性的重要过程。最终药品的疗效、质量很大程度受原料药的制备有效性影响。而过程检验及结果检验是反映产品质量的重要方式之一，但检验只能反映产品在部分方面的质量问题。药品质量直接关系到人体生命安全、社会安定，因此，要制定安全、有效、全面的质量控制措施，在制备工艺上，要将化学原料药制备的生产工艺设计、实施及优化放在药品安全及质量控制的背景中综合考量，最大程度确保药品安全。
参考文献
[1]李东科,刘超.浅谈化学原料药的制备工艺研究[J].西部皮革,2016,38(18):19.
[2]陈言德,赵桂林,孙田江,陆宏国,储结根,孟霆.基于和谐管理和PDCA管理的项目管理理论在化学原料药工程化中的应用[J].科技管理研究,2010,30(16):212-214+211.
[3]俞文彬.化学原料药的制备工艺分析[J].科技创新与应用,2015(19):297.
[4]马磊.化学原料药的制备工艺研究[J].中国新药杂志,2008(18):1634-1636.
[5]于红,马玉楠.化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析[J].中国药事,2011,25(01):47-50.
[6]戚郜飞,徐士伟,金爱民,张春红.原料药生产工艺工业化考虑[J].山东化工,2020,49(17):132-133.