朱红军
（南通市第三人民医院；江苏南通226000）
【摘要】对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者来说，发病率高，经过2种及2种以上方案治疗，若造血干细胞移植不适用，有效治疗方案效果不良，患者预后效果不良，需要提出新治疗方案，目的是改善患者预后效果。本文针对复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展进行如下阐述。
【关键词】复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤；治疗；进展
淋巴瘤在临床上较为常见，属于恶性肿瘤[1]，可以发生在淋巴结，也可以发生在其他淋巴组织，常见弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），属于高度异质性恶性肿瘤，目前临床主要利用利妥昔单抗联合多柔比星、环磷酰胺、长春新碱以及泼尼松来治疗这一疾病患者，有效率在70%左右[2]，而其中约10%患者会出现复发难治现象，发展成为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，本文针对其治疗进展进行了如下综述。
1 标准治疗方法
在治疗此疾病过程中，标准治疗方案是自体干细胞移植联合高剂量化疗，挽救治疗方案很多，其中包括利妥昔单抗联合异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷方案，也包括利妥昔单抗联合奥沙利铂、吉西他滨方案，开展挽救治疗，可将患者实施ASCT（自体造血干细胞移植）治疗前瘤细胞负荷尽量减轻，目前没有哪种方案证明疗效更佳，因此不良临床表现、疗效、年龄等情况限制[3]，很多患者不开展ASCT治疗，最终复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者应答二线治疗占比40~50%，实施ASCT治疗，但是患者预后差，3年总生存率在38~50%，治疗后复发率在50%左右。
2 靶向药物治疗
NF-κB密切相关肿瘤多种细胞活动，参与发生、发展过程，会不断增殖、生长淋巴细胞，密切相关肿瘤细胞耐药性。对ABC-DLBCL分子特点进行分析，高表达NF-κB靶向基因，会异常激活NF-κB通路。蛋白酶体抑制剂在临床上常见，其中包括硼替佐米，可将细胞周期进程中NF-κB抑制蛋白IκBα、负性调节因子降解抑制，可将线粒体依赖性凋亡以及细胞周期停滞产生诱导效果[4]，单药活性不明显，与其他药物联合应用，患者临床治疗效果有效提高。需要注意，应用蛋白酶体抑制剂，可将促凋亡蛋白积累相应触发，还可以将抗凋亡蛋白表达上调，这一原理与硼替佐米耐药存在一定关系。
将基因表达调控、胞内信号通路连接时，B细胞受体信号通路可对B细胞存活、归巢、药物抵抗产生作用，这一通路依赖布鲁顿络氨酸激酶，在ABC亚型中，可以明显活化。布鲁顿络氨酸激酶抑制剂中，代表药物是依鲁替尼，在成人复发难治套细胞淋巴瘤患者治疗期间批准应用阿卡替尼，对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者来说，可以应用赞布替尼。
蛋白激酶Cβ是多个关键信号途径下游效应子，在NF-κB信号通路激活中，在B细胞受体信号通路转导中，作用较为重要。在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗过程中使用蛋白激酶CβⅡ，预后不良，若使用恩扎妥林，可将肿瘤细胞增殖明显减少，可将癌细胞凋亡诱导。总结得出，复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者潜在治疗靶点是蛋白激酶Cβ[5]。
在肿瘤细胞增殖、代谢、血管生成、耐药机制以及分化中，活化PI3K-AKT-mTORC信号通路，激活通路，可导致PTEN缺失、基因突变，或者激活上游调节途径，导致复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后不良。分析GCB-DLBCL特点，PTEN蛋白表达缺失，磷酸化AKT，可将PI3K-AKT-mTORC信号通路激活。分析依维莫司，应用在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗期间，与利妥昔单抗联用，可将患者治疗效果相应提高。
在转录中，组蛋白甲基转移酶可起到重要作用，GCB-DLBCL亚型容易发生功能性突变，分析他泽司他，应用在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗过程中，安全性良好，具有良好抗肿瘤活性。
对来那度胺进行临床分析，cereblon是重要分子靶点，结合两者，可将干扰素调节因子4表达阻断，也会阻断BCR-NF-κB信号通路，可以发挥直接抗肿瘤活性，通过NK细胞介导ADCC作用，将弥漫大B细胞淋巴瘤杀伤。在治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者期间，使用来那度胺、利妥昔单抗、地塞米松治疗方案，效果可观，耐受性良好。
苯达莫司汀可通过烷化作用交联DNA双链、单链，可对DNA合成起到干扰作用，将抗肿瘤作用发挥，应用在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗期间，临床活性很高。
3 免疫治疗
CD20单克隆抗体可结合细胞膜将强大ADCC作用诱导，细胞会死亡，凋亡会增强。在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗期间应用ofatumumab单药治疗，效果不良，应用obinutuzumab单药治疗，有效率提高。
抗体化学毒素偶联物可通过表面抗原靶向作用来减轻患者不良反应，药物抗肿瘤活性显著提高，在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗期间应用polatuzumab vedotin，可将MMAE向B-NHL细胞传递，将微管形成阻止，将有丝分裂抑制，促进肿瘤细胞凋亡。
分析嵌合抗原受体-T细胞治疗，可修饰T细胞基因，与特定抗原靶向结合，将细胞毒性T淋巴细胞激活，将穿孔素、颗粒酶、多种细胞因子释放，可破坏肿瘤。
4 结论
临床推荐利用HDC-造血干细胞移植来治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，随着临床深入研究发病机制，临床提出免疫治疗药物、新型免疫靶向药物等，可促使患者不良预后改善。
参考文献：
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[5] 李丽燕, 付蓉. 复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤靶向药物治疗进展[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 046(011):581-585.