张巧利 通讯作者：刘霞
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二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制剂是一种较新的口服降糖药物。临床研究[1]显示，DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果，而且这一作用具有葡萄糖依赖性，因此引起低血糖事件发生的频率很低。同时其在与2型糖尿病发生、发展相关的病理、生理学方面可产生对人体有益的作用，尤其是在改善胰岛 β 细胞功能方面有着值得关注的潜能。近年来，有更多的相关临床研究，可以更全面的认识DPP-Ⅳ抑制剂。本文关注于DPP-Ⅳ抑制剂产生降糖作用的生物学机制，作用效果及使用的安全性作如下综述。
1 作用机制
DPP-Ⅳ抑制剂主要通过抑制二肽基肽酶Ⅳ，延缓酶对内源性胰高血糖素肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)的降解，提高其浓度，延长其生物活性，以发挥降糖作用。
1.1 GLP-1的生物学效应
GLP-1是由肠L细胞产生的促胰岛素分泌肽，参与肠促胰岛素效应，膳食引起的高血糖促进肠GLP-1分泌，胰岛β细胞在此激素的刺激下胰岛素分泌增多。
1.1.1 GLP-1可促进胰岛素的分泌、合成
GLP-1参与葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的效应，这一效应的强弱与血糖浓度呈正相关，随着血糖的增高，效应越强；反之，效应减弱。当血糖下降至3.36mmol/L时，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用甚至会消失。因此，DPP-Ⅳ抑制剂，通过GLP-1降糖，可避免严重低血糖的发生。
GLP-1对于胰岛素的作用，不仅可增加其释放，还能促进其生物合成。GLP-1参与胰岛素基因转录到胰岛素生物合成的多个步骤，以保证胰岛素的充足供应。对于胰岛素分泌机制有关的分子，GLP-1能上调其基因转录。cAMP反应元件(cANP response element, CRE)是胰岛素原基因启动子区一个关键性的DNA序列，被GLP-1激活的PKA可作用于CRE结合蛋白（CREB）的核转录因子， 活化后的CREB与 CRE结合，可明显提高胰岛素原基因的转录效率。
1.1.2 GLP-1可增加胰岛β细胞数量
Cho JM[2]和Duttaroy A[3]等在动物实验中观察到GLP-1不仅可促进β细胞增生，还能促使新的β细胞从胰管上皮细胞的前体细胞分化而成。在相关基础研究中发现GLP-1增加β细胞数量的机制主要有以下两种：一是促进前体细胞的分化或新生；二是减少已存在β细胞的凋亡。
1.1.3 GLP-1抑制胰高血糖素的分泌
GLP-1既可以作用于降低血糖的激素，也会作用于升血糖的激素，如抑制胰高血糖素的分泌。这种抑制作用可为直接的，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；或间接的，通过兴奋β细胞分泌胰岛素，后者以旁分泌方式抑制α细胞分泌胰高血糖素。而1型糖尿病患者，由于其β细胞功能已经衰竭，故GLP-1刺激β细胞分泌胰岛素的功能不能发挥，但仍可作用于α细胞抑制胰高血糖素的分泌，并抑制糖异生，降低血糖。
1.1.4 GLP-1可抑制食欲及摄食
临床研究发现对肥胖的2型糖尿病患者GLP-1可以抑制食欲，减轻体重，对于2型糖尿病的健康管理是有益的。GLP-1增加饱感的作用主要通过以下两种途径发挥：①神经性，食物的摄入会刺激迷走神经活动增强，从而作用于下丘脑中迷走神经核的受体；②体液性，肠道中L细胞主要分布于回肠及结肠，GLP-1被该细胞分泌入血，并通过血液循环进入脉络膜丛，最终被下丘脑摄取。
1.1.5 GLP-1可延缓胃内容物排空作用
GLP-1可以抑制胃肠的分泌功能及动力，同时延缓胃内容物的排空。其作用机制主要考虑，GLP-1在大脑中也存在受体，人体注入外源性GLP-1时，也能激活脑部受体，相应脑部区域进行活动，从而影响胃肠动力。这一效应对于糖尿病患者，胃排空率减慢，利于餐后高血糖的控制。
1.2 GLP-1与DPP-Ⅳ抑制剂
GLP-1名称的由来源起于此激素与胰岛α细胞所分泌胰高血糖素（Glucagon）源于同一基因：胰高血糖素原（Proglucagon）基因，由于基因转录翻译后的蛋白质胰高血糖素原加工程序的差别，在胰岛α细胞表达为胰高血糖素，同时在肠道的L细胞表达为GLP-1和GLP-2。
2 DPP-Ⅳ抑制剂的疗效及安全性
2.1 单独用药
经多个随机临床试验证实，单独使用DPP-Ⅳ抑制剂能够有效控制血糖，且具有较好的耐受性。Stefano[4]等通过随机对照试验发现，Linagliptin控制血糖的效果，相较于安慰剂组，Linagliptin组能够有效、稳定的控制HbA1c，改善β细胞的功能。DPP-Ⅳ抑制剂与经典口服降糖药物二甲双胍相较，Sitagliptin、Linaglipti、Vildagliptin降糖作用较弱，发生低血糖、胃肠道不良反应的风险均较低[5-6]。
2.2 与口服降糖药物联合用药
2.2.1 DPP-Ⅳ抑制剂与二甲双胍联合用药
DPP-Ⅳ抑制剂与二甲双胍联合，可以增强降糖作用，改善β 细胞功能。较其它口服药物与二甲双胍联合，疗效无明显优势，耐受性相当。有meta分析[7]对Bosi等5项随机对照试验数据进行整合分析，结果显示：Vildagliptin联合二甲双胍组较二甲双胍单用组，2型糖尿病患者HbA1c的下降更明显，而两种不同治疗方案的不良反应发生率无明显差异，其中低血糖的发生率均较低。表明Vildagliptin能够协同二甲双胍更好的控制血糖，同时不会增加药物引起不良反应的风险。Olansky L[8] 等发现Sitagliptin 和二甲双胍联合用药组，HbA1c及空腹血糖下降的水平较二甲双胍单用组都明显，且联合用药组对β 细胞功能有明显的改善作用，而联合用药或者单药治疗对于不良反应发生率及体重的影响相仿。对比西格列汀与格列吡嗪分别与二甲双胍联合应用发现，两组血糖控制情况相当，但格列吡嗪联合二甲双胍组低血糖的发生率明显更多[9]。
2.2.2 DPP-Ⅳ抑制剂与磺酰脲类联合用药
DPP-Ⅳ抑制剂联合磺脲类，血糖控制效率提高，可改善β 细胞功能，减少低血糖发生。在Garber[10]等研究中，对比Vildagliptin联合格列美脲与格列美脲单用两组，通过24周观察分析发现，联合用药组较单药组HbA1c下降明显，分别对年龄＞65岁老年糖尿病患者和HbA1c＞9%高基线水平的患者血糖控制情况进行分析，发现联合用药组的疗效更明显。且Vildagliptin与格列美脲联合用药可明显改善β 细胞功能。两组在治疗过程中低血糖发生率，联合用药组较低。
2.2.3 DPP-Ⅳ抑制剂与噻唑烷二酮类联合用药
Rosenstock J[11]等将2型糖尿病患者进行随机分组接受不同的治疗方案，结果显示，对于降低HbA1c水平，Vildagliptin与吡格列酮联合用药、Vildagliptin 和吡格列酮三组中联合用药组下降更明显；对于空腹血糖水平，也以联合用药组下降较多；对于不良反应的发生率，联合用药组较低。DPP-Ⅳ抑制剂联合噻唑烷二酮类降糖，既能提高血糖控制率，又能减少不良反应的发生。
综上所述， DPP-Ⅳ抑制剂，具有葡萄糖依赖性的降糖效应，还独具改善胰岛β细胞功能的潜力，使保护和逆转2型糖尿病患者胰岛β细胞功能成为可能。此外，此类药物还有抑制胰高血糖素的作用及抑制食欲、减少摄食等对肥胖及胰岛素抵抗有益的效果。在疗效上，DPP-Ⅳ抑制剂能够有效降低血糖，单用时相较于其他口服降糖药物无明显优势；联合用药时，可增强降糖作用。在安全性上，DPP-Ⅳ抑制剂不论单独使用还是参与联合用药，均不会增加发生不良反应的风险，有利于减少低血糖的发生率。故DPP-Ⅳ抑制剂是值得推广运用的降糖药物。但此类药物能否长期有效，其安全性等问题，都有待更进一步的大样本临床研究来明确。
参考文献
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