向昭华
川北医学院第二附属医院 四川南充 637100
摘要：类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮都属于自身免疫性疾病类别，两者皆能显著提高患者心血管死亡的风险。在冠心病的分类中与动脉粥样硬化的关系最为密切。炎症反应是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮促进动脉粥样硬化发病的重要机制。细胞因子、自身抗体等危险因素也起关键作用。现着重探究类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮与动脉粥样硬化的关系。
关键词：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，自身抗体，细胞因子，动脉粥样硬化
0 引言
类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮都属于自身免疫性疾病，在临床中较为常见，但两者均病因未明，目前的研究只发现了可能的机制和危险因素。类风湿性关节炎主要累及外周关节，是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。系统性红斑狼疮是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，早期、轻型和不典型的病例日渐增多，致死率较高。目前的研究结果表明，患有类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮的人冠心病的发病率明显高于其他人，且大部分患者的主要心血管因素为动脉粥样硬化。在临床早期患者的冠状动脉内皮细胞开始出现损伤，随着泡沫细胞的形成、脂质的堆积以及平滑肌的增生，血管壁发生局部增厚现象，形成所谓的斑块。免疫细胞的活化和细胞因子的反应会使炎症呈级联放大效应，斑块进一步增大，管腔进一步狭窄，斑块最终破裂危及生命。为改善自身免疫性疾病患者动脉粥样硬化的预后，特进行分析两者的关系。
1 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮引发动脉粥样硬化的危险因素
1.1 传统危险因素 高血压、高血脂、高血糖、肥胖、以及吸烟等传统危险因素对于自身免疫性疾病患者引发动脉粥样硬化同样适用。血脂中的低密度脂蛋白可促进泡沫细胞的形成。吸烟促进炎症反应，上调病情发展的基因表达。一项前瞻性的研究表明，肥胖增加血液循环中的脂肪因子，加速脂质在血管的蓄积。自身免疫性疾病的患者接受高血压和高血脂的治疗后，发生心血管疾病的时间会延长，所以传统的危险因素能够小部分解释类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者引发动脉粥样硬化，起到为虎作伥的作用，但不是最关键的因素。
1.2 细胞因子 在自身免疫性疾病患者的体内，细胞因子的浓度较常人偏高，主要为白介素、γ－干扰素和肿瘤坏死因子-α。这些细胞因子在病变组织部位大量释放，进入血液后随血液循环到达全身各处。当其到达冠状动脉血管内皮时，白介素中的部分因子（白介素－6、白介素－17和白介素－33）异常高表达，导致血管内皮功能障碍，引起氧化应激、脂质水平和胰岛素抵抗改变。肿瘤坏死因子-α刺激血管平滑肌细胞增生，引发局部炎症反应，同时还能抑制脂肪酶活性，使脂质代谢紊乱，导致胆固醇降低，甘油三酯升高。γ－干扰素可上调上述两者细胞因子的表达水平，造成斑块不稳定，容易破裂。
1.3 自身抗体 自身免疫性疾病会产生多种自身抗体，在患者的动脉粥样硬化斑块中也同时检测到了多种抗体。类风湿性关节炎的自身抗体有类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体和抗氨甲酰蛋白抗体。
类风湿因子检测阳性与该疾病引发动脉粥样硬化密切相关［1］；抗环瓜氨酸肽抗体检测阳性提高了白介素－6和肿瘤坏死因子－α的浓度，同时使胆固醇降低，导致内皮功能障碍，增加心血管疾病风险。抗氨甲酰蛋白抗体与抗环瓜氨酸肽抗体作用类似，都促进了内皮功能损伤。系统性红斑狼疮的自身抗体有抗磷脂抗体好抗调节蛋白抗体。抗磷脂抗体会诱导黏附分子的表达，使血栓形成的风险增大，促进动脉粥样硬化的进展。抗调节蛋白抗体可能促进动脉粥样硬化的形成，但具体机制不明。在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中仍有许多自身抗体的作用未证实，因此有待进一步研究。
2 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮引发动脉粥样硬化的机制
2.1 炎症反应 炎症反应是类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮引发动脉粥样硬化的重要机制。病变部位释放的细胞因子到达血管后会激活巨噬细胞，巨噬细胞活化后会进一步释放促炎细胞因子，促进炎症细胞进一步招募，形成级联放大效应。促炎细胞因子能诱导内皮细胞死亡，造成血管功能异常而促进动脉粥样硬化。嗜中性粒细胞能聚集血小板和纤维蛋白，进而促进血栓形成。分泌的细胞因子中，肿瘤坏死因子－α参与炎症全过程，在早期内膜细胞损伤至斑块形成的过程中，都能检测到它。而且在疾病过程中，单核巨噬细胞的肿瘤坏死因子－α转录水平明显增高，增强炎症反应，进一步抑制脂肪酶活性，加剧脂质代谢紊乱。各种因子都或多或少促进炎症反应进而导致动脉粥样硬化的发生。
2.2 内皮损害 内皮细胞损害是发生动脉粥样硬化的第一步，内皮细胞损伤后会出现功能障碍进一步促进动脉粥样硬化的发生。研究表明，系统性红斑狼疮患者产生的自身抗体中有部分抗体可与内皮细胞结合促进其凋亡，血浆干扰素－1分泌水平增加进一步加剧内皮细胞损伤，肿瘤坏死因子－α也能导致内皮细胞受损。内皮受损后失去其完整性进一步发展就会成为早期的动脉粥样硬化。
3 治疗策略
众多因素都已被证实可以促进类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者发生动脉粥样硬化，在此基础上，对于这种自身免疫性疾病患者，我们应早期采取预防性措施来降低发生动脉粥样硬化的风险。传统危险因素中，血压、血糖和血脂都应控制在正常水平，吸烟者尽早戒烟，肥胖者尽早减肥。他汀类药物能够降低患者动脉粥样硬化的风险，它通过降低血脂，减少促炎细胞因子的生成进而发挥作用。但也有研究表明，它作用改善不明显，所以该药的应用存在争议，未被完全证实。免疫抑制剂羟氯喹能够有效控制患者的血糖及血脂水平，从而降低血栓形成减缓动脉粥样硬化进程。另外，有学者发现联合应用羟氯喹和阿司匹林也能达到很好的预防血栓效果［2］。
4 结论与展望
类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮和动脉粥样硬化之间存在复杂关系，两者能增加心血管疾病发病率，同时，心血管疾病也往往是这些疾病死亡的重要因素。有效的预防性措施至关重要。但就目前研究暂时还不能为预防和控制自身免疫性疾病患者动脉粥样硬化提供有效办法。传统的动脉粥样硬化治疗策略尚未被证实能阻止自身免疫性疾病患者发生动脉粥样硬化。新的药物和治疗方法有待进一步的研究证实。
参考文献：
［1］ 孙芳芳，张 静，范秀 风．类风湿关节炎合并心血管损伤危险因 素 研 究［Ｊ］．陕 西 医 学 杂 志，２０１９，４８（１０）：１３０５－１３０９．
［2］FASANO S，MARGIOTTA D P，NAVARINI L，et al. Primary prevention of cardiovascular disease in patients with systemic lu?pus erythematosus：case series and literature review［J］. Lu?pus，2017，26（14）：1463-1472.