刘东颖1 文青1 陈秋1
成都中医药大学附属医院?四川成都?610072
摘要：糖尿病前期主要包括糖耐量异常和空腹血糖受损，处于向糖尿病过度的中间状态。与正常人相比具有更高的心血管等慢性并发症及全因死亡风险。大量研究发现，经相关干预治疗，部分患者可转为正常血糖状态，所以在过渡阶段采取措施至关重要。饮食、运动为最佳的干预措施，然而缺乏长期的其从性，患者难以严格遵循。而使用二甲双胍等降糖药物干预具有副作用及不良反应，同时基于对自然疗法的追求，糖尿病前期患者使用膳食补充剂成为了不错的选择。其种类繁多，既往研究证实的有效性及安全性不尽相同，还需进一步综合研究和探讨。
关键词：糖尿病前期；膳食补充剂；研究进展
糖尿病前期为介于正常糖耐量和糖尿病之间的一种代谢状态，也定义为中间型高血糖，目前主要包括空腹血糖受损(IFG)和糖耐量异常(IGT)。据国际糖尿病联盟统计，2015年糖耐量受损或糖尿病人数分别为3.18亿和4.15亿，预计2040年该数字将上升至4.82亿和6.42亿。在糖耐量减低阶段已出现血管内皮功能紊乱，炎症病变和胰岛素抵抗，糖尿病前期人群与正常人群相比有较高的冠心病、复合心血管疾病、卒中、慢性肾病和全因死亡率风险。每年大约有5%-10%的糖尿病前期个体进展为2型糖尿病(T2DM)，而部分患者最终恢复正常血糖[1]。因此，在糖尿病前期的过渡阶段采取有效措施来延缓或者阻断糖尿病的发生至关重要。
在糖尿病前期患者中，对药物使用的的不满和对自然疗法的追求往往会促进患者选择膳食补充剂。作为补充和替代医学的重要形式，膳食补充剂是指由草药或其他植物药、矿物质、维生素、酶、氨基酸或膳食物质组成的产品，旨在通过增加总体膳食摄入量或任何前述成分的提取物、代谢物、浓缩物或组合来补充膳食[4]。已经有一些关于膳食补充剂对糖尿病前期患者的研究，一定程度上证实膳食补充剂对胰岛素抵抗、血糖和血脂控制具有有益作用。
1、氨基酸
L-精氨酸是一种半必需氨基酸，作为一氧化氮的前体，具有改善内皮功能、胰岛素分泌、氧化应激和保护胰腺β细胞、控制肥胖和糖尿病患者脂肪的作用。研究显示，在为期18个月的治疗后，L-精氨酸补充剂未显著降低糖尿病患病率，不对称二甲基精氨酸和氧化应激指数降低，平均C肽水平显著增加。在之后9年的随访中，L-精氨酸治疗组中糖尿病的累积发生率更低，β细胞功能保护的更好，并在整个干预后的随访期间保持C肽水平稳定和对氧化应激及内皮功能的改善作用。 omega-3多不饱和脂肪酸是深海鱼油的主要有效成分，在体内通过代谢为多种抗炎物质，能够抑制炎症反应，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。在糖尿病前期患者中进行为期12周的联合补充植物甾醇和omega-3 ＰＵFＡ的研究，结果显示单独使用omega-3 ＰＵFＡ的患者比使用安慰剂的患者腰围、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和高敏C反应蛋白（Hs-CRP）显著降低，两者联合应用效果更显著。另一项研究结果发现补充omega-3 ＰＵFＡ促进患者恢复至血糖正常状态，减少进展为T2DM状态人数。
支链氨基酸（BCAA）为蛋白质合成、胰岛素信号转导通路中发挥重要作用的必需氨基酸。循环BCAA及其相关代谢物与胰岛素抵抗和T2DM风险增加呈正相关，尽管目前研究存在一些争议。Woo等人研究发现在肥胖的糖尿病前期患者中补充额外的饮食BCAA不会引起循环BCAA的增加，对葡萄糖代谢未产生不利影响，同时降低了神经生长因子和单核细胞趋化蛋白-1。
2、微量元素
锌作为一种人体所必需的微量元素，也是胰岛素分子组成部分之一。人体中金属硫蛋白/硫蛋白缓冲体系参与锌的跨膜转运，锌转运蛋白(ZnTs)和锌-铁转运体蛋白家族参与锌的储存及运输，两大锌转运系统共同参与维持人体锌稳态，锌稳态失衡与2型糖尿病和胰岛素功能紊乱具有潜在的相关性。糖尿病前期人群血清锌浓度更低，糖尿病风险增加6倍，心血管疾病风险也相应增加，而在血清锌浓度较低的人群表现出较低的胰岛素敏感性、更严重的胰岛素抵抗和更高的炎症指标。糖尿病前期患者每日口服20mg锌显著改善FPG、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中的2小时血糖水平及β细胞功能，HOMA-IR、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著降低。
铬也称为葡萄糖耐量因子，作为膳食补充剂的铬包括不同形式的铬化合物，最常见的形式为氯化铬和吡啶甲酸铬，能增强胰岛素敏感性，并激活胰岛素β受体的酪氨酸激酶活性，抑制胰岛素信号转导的负调节，同时能促进葡萄糖转运蛋白4转位、减轻氧化应激、降低炎症因子。在糖尿病前期人群中铬水平更低，而血浆铬每升高1μg/L，糖尿病前期患病风险降低8%，T2DM患病风险降低5%。也有研究认为在IFG、IGT、代谢综合征等T2DM高风险人群中，补充吡啶甲酸铬或含铬酵母似乎不能改善胰岛素抵抗、糖脂代谢和氧化应激参数，因此可能在降低进展为T2DM风险方面无明显益处[2]。
镁为人体含量仅次于钠、钾、钙的金属离子，在糖的氧化磷酸化及糖酵解过程中作为多种酶的激活剂，对于胰岛素敏感性增强也具有益作用。荟萃分析显示镁补充剂可显著降低胰岛素抵抗及糖尿病前期患者的血压，一定程度上说明其对该人群中心血管相关疾病具有有益作用。在伴有低血镁的患者中补充镁，显著降低空腹和糖耐量试验负荷后血糖水平、HOMA-IR指数和TG，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和血清镁水平显著升高。也有研究显示镁补充剂对血清Hs-CRP水平的改善。糖脂代谢、氧化应激及炎症状态显著改善从长远来看可能与更低的糖尿病患病率相关。
硒可介导胰岛素样作用，并以谷胱甘肽过氧化物酶和其它硒蛋白的形式在体内发挥着重要的抗氧化损伤作用。目前在糖尿病人群的研究存在争议，补充硒可能对葡萄糖稳态和胰岛素敏感性产生不利作用，对于硒缺乏人群，补充硒会产生有益作用，而对于富硒人群，高硒饮食可诱发胰岛素抵抗，具有相对的不良反应，尽管糖尿病患者往往血清硒水平更低。
3、 维生素
维生素D是人体必需的脂溶性维生素，具有免疫调节和抑制炎症反应作用，在多种酶的调节下转化为其活性形式1,25-二羟维生素D3，与维生素D受体结合后发挥其生物学效能。Meta分析结果显示补充维生素D有助于改善糖尿病前期人群的FPG、2小时PG、HOMA-IR和维生素D水平，对 BMI、血压、血脂及炎症标志物没有有益作用。Pittas等人在4234名糖尿病前期患者中进行研究，旨在探讨补充维生素D3能否降低糖尿病高危人群的患病风险，中位随访2.5年后，维生素D3组的T2DM病例总数仅略少于对照组，两组间差异不具有统计学意义。Gr?ber等人认为，该研究中两组都有超过70%的参与者没有维生素D缺乏，可能其改善胰岛素抵抗等作用主要取决于基线25(OH)D状态[3]。
维生素E往往被称为脂溶性抗氧化剂，能抑制晚期糖基化终末产物的生成，改善脂质过氧化，保护DNA免受氧化损伤，与糖尿病之间存在不可分割的关系，血清维生素E水平与糖尿病前期状态呈负相关，低血浆维生素E水平与糖尿病风险增加之间有很强的独立相关性，补充维生素E可以降低糖尿病的发病风险。维生素K作为某些谷氨酸(Gla)残基γ羧化的辅因子，与糖代谢和胰岛素敏感性有关。骨钙素又称骨γ-羧基谷氨酸，可增加β细胞增殖以及胰岛素和脂联素分泌，从而改善糖耐量和胰岛素敏感性。通过补充骨钙素的方式在糖尿病前期的绝经前妇女中补充维生素k1，主要显著改善2小时PG和胰岛素水平，增加血清脂联素浓度，但并未没有改变总骨钙素。
4、益生菌
益生菌是活的微生物，存在于人体肠道中，对胃肠道微菌群和免疫应答等发挥调节作用。益生元是一种不可消化的寡糖化合物，通过刺激胃肠道有益菌群的生长或活性而产生有益作用。研究提示高血糖状态下存在肠道微生态失衡，其肠道有害菌增多，有益菌减少。益生菌可能降低炎症反应和氧化应激浓度，已部分证实某些益生菌种类和益生元类型可改善肥胖、T2DM和血脂异常。meta分析提示，补充益生菌和合生元可能有利于降低高基线FPG(≥7mmol/L)成人的FPG，多物种益生菌可能比单一物种对FPG的影响更大，且与发酵乳和酸奶相比，食用益生菌补充剂效果也更显著。补充植物乳杆菌可能通过抑制慢性炎症改善胰岛素抵抗和糖代谢，补充嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等多种益生菌制剂可以降低糖尿病前期患者的代谢综合征患病率，改善了血压及血脂情况。而为期8周的干酩乳杆菌治疗后，1小时PG、糖化白蛋白水平（HbA1c）和血脂水平显著改善，其对代谢异常产生有利影响，但对血糖控制的影响可能有限。
5、植物药
肉桂中含较高的花青素，而花青素是具有抗氧化活性的植物代谢产物，在体外抑制晚期糖基化终末产物的形成。Anderson等人证实每天补充500mg肉桂水提物，可显著降低糖尿病前期患者的FPG、TC、和LDL-c，并改善胰岛素敏感性。尽管目前的研究存在争议，meta分析说明肉桂补充剂降低了T2DM和糖尿病前期患者的FBG和HOMA-IR水平，但对HBA1C和血脂水平无明显影响[34]。芦荟在健康和化妆品以及抗氧化、抗癌、抗炎、通便、抗动脉粥样硬化等方面都有应用，而研究也证明了其降低糖尿病前期受试者FBG、HbA1c、TC、LDL-C水平，改善HDL-C水平的有益作用。而为期9个月的姜黄素干预除对糖脂代谢产生有益作用外，可显著降低糖尿病前期最终发展为T2DM的人数，延缓糖尿病进程。豆蔻作为一种香料，可改善糖尿病前期受试者hs-CRP、白细胞介素-6(IL-6)、丙二醛等炎症和氧化应激的指标，虽然目前研究提示其对于血糖、血脂参数影响不显著。动物研究证据表明，火龙果通过再生胰腺-β细胞和减弱成纤维细胞生长因子-21耐药性而具有抗糖尿病作用，meta分析显示火龙果对糖尿病前期患者的FPG显著降低具有效性，尽管目前对于血糖控制情况的研究结果仍然不一致。藏红花对肥胖糖尿病前期患者的HbA1c、FPG、抗氧化标志物二苯基吡啶肼有显著的改善作用，而对于腰围、血脂、肾脏标志物，如血尿素氮、肌酐等均无明显有益影响。一项对葫芦巴对糖尿病预防的为期3年的研究显示，胡芦巴补充剂组的糖尿病累积发病率明显更低，FPG、餐后血糖和LDL-C显著降低，而血清胰岛素显著升高，对照组患糖尿病的几率是胡芦巴组的4.2倍，糖尿病转归与血清胰岛素呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关。在糖尿病前期患者中，桑叶提取物、红参、仙人掌均可改善IFG患者餐后血糖状态，对空腹血糖、胰岛素、血脂等指标未见明显影响，而马魁莓提取物主要降低HbA1c和LDL-C，尽管有研究认为马魁莓提取物显著改善餐后碳水化合物代谢。
6、其他制剂
乙酰肉碱是通过乙酰辅酶a和游离肉碱的结合合成的，通过肉碱酰基转移酶介导，乙酰肉碱的形成在维持代谢灵活性中至关重要。口服补充肉碱可改善低肉碱状态的胰岛素抵抗个体的糖耐量，并可对血糖水平和HOMA-IR产生有益作用。研究表明在IGT患者中口服补充肉碱，36天后患者均恢复至正常血糖状态，并增加了肌肉中乙酰肉碱浓度，但对胰岛素敏感性无明显影响。补充壳聚糖寡糖的研究主要报道其对IFG和IGT受试者餐后血糖的有益作用。可发酵碳水化合物主要包括抗性淀粉(RS)、低聚果糖、乳果糖或菊粉，不在上消化道消化或吸收，但可完整地进入结肠，在结肠中被肠道细菌发酵，形成短链脂肪酸等产物，其对代谢有多种影响。RS具有减缓胃排空、降低餐后血糖浓度、增加饱腹感和改善肠促胰岛素分泌等类似于膳食纤维的作用，并增加短链脂肪酸的产生。尽管一项研究2型RS对糖尿病前期成人心脏代谢危险因素的影响的研究提示，RS不能改善血糖控制、心血管疾病危险因素、异位脂肪或能量代谢，但炎症标志物TNF-α的循环浓度降低。口服6周天然膳食纤维菊粉能增加早期胰岛素分泌，促进体重减轻和改善胰岛素敏感性。meta分析也显示由菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖组成的菊粉型果聚糖，显著降低糖尿病前期和T2DM患者FPG、HbA1c、空腹胰岛素和HOMA-IR的浓度]。补充大豆苷元和染料木素、甜菜碱对血糖控制、胰岛素敏感性及血脂指标等代谢效应影响较小。 胰岛素敏感性和β细胞功能的异常被认为是糖尿病发生前多年存在的主要病理生理机制，采取延缓或预防β细胞衰竭的干预措施似乎是糖尿病预防中不可或缺的。对于糖尿病前期患者来说，运动、饮食和减重从长远来看是是最佳的干预方式，但患者难以遵循持续干预和严格依从性。许多文章报道二甲双胍、吡格列酮、阿卡波糖、利拉鲁肽等药物用于预防糖尿病，减轻进展为糖尿病的一些潜在后果，并预防糖尿病前期本身的潜在危害。大多数患者考虑降糖药物的不良反应及副作用，会转而寻找其他更佳的替代品，膳食补充剂在糖尿病前期人群的使用十分常见。目前膳食补充剂的相关研究较多，但是许多研究结论存在争议，同时以恢复至正常血糖水平及进展为T2DM为结局指标的研究目前较少，干预时间较短，对于长期使用能否预防T2DM尚未完全证实。
参考文献
[1]唐程,朴春丽,王丽,等. 糖尿病前期中西医治疗进展[J]. 吉林中医药,2021,41(03):416-420.
[2]陈思婧. 微量元素铬与2型糖尿病及代谢综合征的关联性研究[D].华中科技大学,2017.
[3]常晓楠. 维生素D对糖尿病前期人群代谢和炎症指标影响的Meta分析[D]. 甘肃:兰州大学,2020.