马陈军
浙江乐普药业股份有限公司 浙江省台州市 318000
摘要：鲁拉西酮是一种5-HT-DA拮抗剂，2010年和2013年相继获得FDA批准，可用于治疗成人精神分裂症和双相障碍重性抑郁发作，这给医生临床用药增加了新选择，也给患者带来的福音。但当前人们对鲁拉西酮的研究还没有停止，特别是在合成方法和生产工艺方面，优化是目前对药物进行深入研究的主要目的。
关键词：抗精神病药物；盐酸鲁拉西酮；合成进展
1.：鲁拉西酮介绍
作为一种非典型抗精神病药物，鲁拉西酮最早由日本住友公司所研发。2010年，FDA批准该药可被用于治疗成人精神分裂症，并在3年后，即2013年又被FDA批准可用于治疗成人双相障碍重性抑郁发作。
人们之所以格外关注鲁拉西酮的合成研究进展情况，主要是因为它的非典型性，相比典型性抗精神病药物，鲁拉西酮的应用副作用较小；而在同属非典型性的药物比较中，由于其他几种药物在使用时很容易影响到患者脑部的乙酰胆碱能受体和组胺H1受体，比如奥氮平、氯氮平、齐拉西酮等，所以临床应用一直都很谨慎，因为乙酰胆碱能受体和组胺H1受体分别会对学习与记忆功能造成破坏，而使用鲁拉西酮来进行治疗便不会发生这种情况。另外，临床研究表明，鲁拉西酮有助于改善记忆受损问题，其原理在于，使用鲁拉西酮对精神分裂症患者进行治疗时，因为鲁拉西酮具有高度亲和性，所以能够很容易与患者体内多个受体发生作用，比如多巴胺D2、5－羟色胺的5-HT7、5-HT2a、5-HT1a等，而这些受体恰恰是被认为可以专门改善记忆受损的。正是因为鲁拉西酮具有诸多临床应用优势，因此人们有理由对它的发展前景抱有足够的期待。
2.精神分裂症和双相障碍介绍
2.1 精神分裂症
从目前所获得的调查数据来看，精神分裂症人群占总人群比例仅为1%，数量虽然不过，但对患者身心会造成极大伤害，患病症状主要表现为，容易与现实情境相脱离，患者精神活动与自身的内心体验及所处于的环境不协调，会给身边人带来一定负面影响。早在上世纪50人们便开始研究治疗精神分裂症的药物，经过相关专家和医生的努力研制，氯丙嗪、洛沙平等药物相继问世，这些药物的核心作用机制均相同，但治疗效果不是很理想。主要问题在于，应用这些药物治疗精神分裂症很容易引发其他不良反应，也就是我们通常所说的副作用，比如容易引发运动性障碍、催乳素分泌异常等。到了20世纪60-70年代，随着利培酮、氯氮平、哌罗匹隆、阿立哌唑等非典型抗精神病药物的问世，先前用药所产生的副作用问题逐渐得到解决，并且与氯丙嗪、洛沙平等药物相比，利培酮、氯氮平、哌罗匹隆、阿立哌唑等非典型抗精神病药物在进行临床应用时是不需要配合抗胆碱药物来进行使用的。
2.2 双相障碍
双相障碍也是一种精神类的疾病，因为发病症状多余情感相联系，比如症状特征表现为抑郁、狂躁等，因此双相障碍也被称为双相情感障碍。在临床试验和治疗过程中，医生会格外关注患者的抑郁症期，因为在较为严重的情况下，患者会出现社交困难和职业障碍，甚至是自杀，严重影响了正常生活，以及会给其他人带来危害。随着人们对双相情感障碍的进一步研究，双相1型和双向2型障碍逐渐被定义出来，主要是根据病发特征来进行区分的。相比精神分裂症，患有双相情感障碍的人群数量要更高一些，约占总人口的4.5%，该病当前已被认定为世界第十八种严重疾病。
3.鲁拉西酮的合成研究进展
所谓鲁拉西酮合成研究，其实就是对鲁拉西酮合成物质片段的研究，通过分析盐酸鲁拉西酮分子结构式发现，该药物具有六个手性中心，依照逆合成原理，可将其拆分成三个片段。在探寻合成方法的过程中，主要是围绕片段拼接来进行的。
通过对相关记载文献进行调研发现，当前所采用的几种合成方法均存在一定问题，比如在调研日本住友公司的制药专利时发现，他们得到得鲁拉西酮粗品，是通过对相应化合物在乙腈、碳酸钠、碳酸钾等物质作用下回流制得。虽然通过硅胶柱对消旋的鲁拉西酮进行纯化，并通过后续手性拆分依然可以获得单一对映体鲁拉西酮，但由于过程比较复杂，中间所流失掉的原料较多，因此合成率很低。并且还需要注意到硅胶柱纯化这种操作是很难在工业生产中得到有效应用的。另外，按照住友公司的这种合成方式来获得鲁拉西酮，需要使用到二苯并－18－冠－6－醚这种溶剂，而此溶剂本身是带有很强毒性的，并且价格也十分昂贵，这既增加的生产风险，有提高了生产成本。并且，在使用碳酸钠、碳酸钾来促进回流时，也容易产生碳酸盐副产物，并未各物质在进行化学反应时，反应时间也很难去把握，无法进行有效控制。但这种研制方法却为后来新的拆分方法研制提供了强有力的基础，也促使更多工艺研究路线得到更加成熟的发展。比如在后续研究中，住友公司将消旋体tran-1，2－环己烷二甲酸与（1S，2R）-（+）－去甲麻黄素反应生成非对应异构体的盐，然后在进行结晶。从中我们可以看出，当前人们对盐酸鲁拉西酮合成的研究，均是建立在原有问题的基础上，即针对前一阶段研究存在的问题而设计新的工艺路线的。
结束语：
当前所取得的研究成果正在被应用于临床治疗，但只能说是给患者和医生提供了更多治疗选择，对盐酸鲁拉西酮合成的研究还远远没有结束。目前最新研究成果是使用光学纯作为合成盐酸鲁拉西酮的其实原料，可以有助于解决工业化生产问题，该研究路线也是未来一段时间里人们主要的研究路线。
参考文献：
[1]祁秀秀，陈文华，郭亚楠.新型抗精神病药物盐酸鲁拉西酮的合成研究进展[J].化学试剂，2019,39(08):837-840+849.
[2]白雪.盐酸鲁拉西酮的合成研究[D].河北：河北医科大学，2018：28-29.
作者简介；（马陈军 男 浙江台州 1991.06 本科 ，浙江乐普药业股份有限公司 ，助理工程师 ，药物合成研发)