陈丽娜
锡林郭勒盟中心医院 内蒙古自治区?锡林浩特市 026000
肝癌是最常见且死亡率较高的恶性肿瘤之一，如果能早期发现，存活率可高达50％，但是肝癌因早期缺乏特异的临床症状，多数被诊断时都已处于晚期，导致存活率仅有2-7％。因此，发现新的标志物对肝癌的早期诊断很有意义。随着基因组学和蛋白质组学及生物信息学的研究发展，近来糖组学受到越来越多人的关注，已经在肝癌患者的血清中观察到核心岩藻糖基化的改变、外臂岩藻糖、唾液酸化增加和聚糖分支，其中核心岩藻糖基化是最常见且目前研究最多的一种糖基化方式。
一、什么是核心岩藻糖基化
核心岩藻糖基化被认为是糖蛋白糖链合成的终末反应，可参与构成某些重要黏附分子的糖链结构，承载着很多生物学和病理学的功能，在肿瘤转移方面起重要作用。核心岩藻糖在α-l，6岩藻糖基转移酶（FUT-8）的作用下，α-1,6-岩藻糖转移至N-乙酰葡糖胺的N-联聚糖的五糖核心的葡糖胺（GlcNAc），能与扁豆凝集素（LCA）结合，存在于0cATP、整连蛋白等多种糖蛋白中。异常核心岩藻糖基化在人类的病理过程中随处可见，包括肿瘤的发生和转移。
二、核心岩藻糖基化与肝癌发生发展的关系
糖基化研究方法早已被用来发现肝癌的生物标志物，对于肝癌来说，相比于单独的甲胎蛋白（AFP），附加α-1,6核心岩藻糖化单糖的AFP是一个更敏感的指标，被称为AFP-L3。证据表明，核心岩藻糖化形式的AFP特异性为94％，而单独的AFP仅具有82％的特异性。但是，这种结果并不稳定，受到多种因素的影响。虽然它们可以被用来显著提高检测的特异性，但是，这些基团均与蛋白质相连，限制了其所提供的信息，例如，总AFP的灵敏度为70％，该值并不能通过检测核心岩藻糖基化型来提高，也就是说岩藻糖基仅仅是总AFP蛋白水平的糖基的一个子集，因此灵敏度并不一定能改进。
最初将糖组学和蛋白质组学相结合，用患有肝癌的土拨鼠模型，以凝集素为基础分析糖蛋白，并用生物标记确定了若干蛋白。从患有肝癌的土拨鼠的血清中和患有肝癌的人血清中发现了一种核心岩藻糖基化蛋白质，即高尔基体蛋白73（GP73）。随后直接通过聚糖测序或者利用外源性凝集素为基础，在肝癌中发现核心岩藻糖基蛋白质水平显著增加，如血红素、转铁蛋白、α-1-抗胰蛋白酶等。肝癌患者的血清中核心岩藻糖基化水平显著提高，这种变化的确切原因尚不完全清楚。最简单的解释是，肝脏中分泌了增加核心岩藻糖基化的酶。在非小细胞肺癌中也存在这种情况，α-l，6岩藻糖基转移酶（FUT-8）增加并与活化的β连环蛋白/ Wnt信号通路有关,并且α-l，6岩藻糖基转移酶是唯一与核心岩藻糖基化相关的酶。
核心岩藻糖基可以特异性结合外源性扁豆凝集素（LCA)，通过凝集素染色，在肝癌中可以观察到大幅增加的核心岩藻糖基。虽然在癌旁区域也有与扁豆凝集素结合的染色区域，但是这些区域大多是含有大量内皮细胞的肝血窦。
有人提出，核心岩藻糖基作为一个分拣信号分泌蛋白质从肝细胞进入胆汁。肝细胞在肝脏内通常随着基底外侧面的流通和顶侧形成胆小管网络，组织拥有极性，该极性涉及到肝细胞的蛋白分泌和清除的功能。有证据表明，N-糖基化和岩藻糖，一般在介导排序和极性发挥分泌糖蛋白的作用。也就是说，核心岩藻糖基化蛋白质产生后在肝脏的肝细胞内被内优先排序，使得它们必定向顶部运动并分泌到胆汁中，而非岩藻糖型蛋白质会被分泌到循环中。这也就解释了为什么肝脏来源的核心岩藻糖基化蛋白质在肝癌患者的循环中会增加，可能就是因为肝癌细胞失去极性，同时粘接性能发生改变。由此进一步推论，核心岩藻糖基化蛋白质通常不从基底外侧分泌到血窦，当极性和/或粘附丧失时将导致其在循环中的存在。核心岩藻糖基化的增加不仅在肝癌中存在，在其他癌症中也存在，但值得注意的是核心岩藻糖基水平的变化并不是在所有癌症都一样，这可能与恶性肿瘤的异质性相关。在非小细胞癌的中，FUT-8基因的调控与β-catenin信号的激活途径直接相关，证明糖基化改变与肿瘤的转移途径直接关系，也表明，糖基化可能对基因表达的表观遗传调控中有很大影响。在功能上，核心岩藻糖基化可以增加表皮生长因子受体1（EGFR）的活性，EGFR上的N-聚糖的可能需要表皮生长因子的受体和信号传导，如同EGFR在癌症中经常上调，增加的核心岩藻糖化可以增加表皮生长因子的信号，并为转化的细胞提供一个增长的优势。
蛋白质糖基化的改变一直与癌症有关，近年来随着现代蛋白质组学和糖组学方法的出现，又发现了其他的核心岩藻糖基化改变，最值得注意的是外臂岩藻糖基，增加了分支和唾液酸化，但是对肝癌的发生发展存在哪些具体的影响，值得更加深入的研究。
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作者简介：姓名：陈丽娜（1990.01--）；性别：女，民族：汉，籍贯：内蒙古自治区，学历：硕士研究生；现有职称：主治医师；研究方向：病理诊断。