许芳1 陶娜2 李杨方2通讯作者
（1昆明医科大学；2昆明医科大学附属儿童医院内分泌科；云南昆明650228）
[摘要]：目的：探讨62例儿童中枢性尿崩症的临床病因分析及临床特点。方法选择昆明市儿童医院内分泌遗传代谢科2015年1月到2020年12月收治的62例中枢性尿崩症患儿作为研究对象。结果：中枢性尿崩症可伴有其他内分泌激素异常，鞍区或颅脑肿瘤所致的CDI合并垂体功能减低的比例明显高于特发性CDI患儿。肿瘤标志物检查阳性率低，常规筛查肿瘤标记物不能作为排除肿瘤指标。肿瘤继发的中枢性尿崩症起病隐匿，进展缓慢，需要定期监测垂体MRI及相关垂体激素，以免漏诊及误诊。
[关键词]：儿童、中枢性尿崩症、垂体激素、肿瘤。
中枢性尿崩症，又称垂体加压素缺乏或下丘脑性尿崩症（Central DI,CDI; Pituitary Vasopressin Deficiency; Hypothalamic DI）是由于先天性【1】，例如家族性神经垂体尿崩症（FNDI）或者继发型，如肿瘤、外伤、手术等多种原因引起下丘脑或神经垂体病变导致抗利尿激素（ADH）合成或分泌不足，从而使患者出现烦渴、多饮多尿、低渗尿的症状【2】。CDI影响人体水代谢的紊乱，可严重影响儿童、青少年的生长发育，甚至威胁生命。目前对于CDI诊断并不困难，但是对于CDI的病因分析与长期随访仍需要不断做出总结。因为CDI患儿的预后与病因密切相关，特别是对于如何早期识别肿瘤所引起的CDI，对患儿的预后和长期生存具有重要意义。本研究选取昆明市儿童医院内分泌遗传代谢科从2015年1月至2020年12月确诊为CDI的62例患儿作为研究对象，总结分析儿童中枢性尿崩的病因与临床诊疗体会，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取从2015年1月至2020年12月昆明市儿童医院内分泌遗传代谢科确诊为中枢性尿崩症的62例患儿作为研究对象，其中男孩有29例，女孩33例。发病年龄为1岁至14岁。所有患儿都经过详细的询问病史：有典型的多饮多尿、烦渴；且在住院期间通过严格记录患儿24小时出入量，24小时尿量＞2000ml/m2或者4-10L/天；通过实验室检查（血生化、禁水加压素试验）排外了糖尿病、原发性烦渴、肾性尿崩症等引起的尿崩症。所有患儿均接受了血管加压素（AVP）的治疗。
1.2 检查方法及标准
（1）所有的患儿均进行了严格的体检，例如有无皮肤干燥，有无消瘦，有无颅高压等体征等，并测量了身高、体重，检查了第二性征发育情况。完善了尿常规、尿比重测定2次（清晨、下午，尿比重均＜1.010）；（2）严格记录了患儿24小时出入量，24小时尿量＞2000ml/m2或者4-10L/天；完善了血生化（肝肾功、心肌酶谱、血电解质、血糖）、垂体功能评定（甲状腺功能、性激素六项、肾上腺功能）、血气分析、肿瘤标志物、血常规等检查。（3）垂体MRI、泌尿系B超，对其中合并矮小症的14例评估了生长激素轴功能（即行精氨酸+左旋多巴测定生长激素激发试验）、骨龄X线测定。（4）多尿后完善禁水试验，前一晚12点时禁食，次日上午8点开始试验时禁饮，初始测定血浆渗透压，即测定血电解质、血糖、尿素氮计算血浆渗透压，根据公式推算：血浆总渗透压=2×(血钠+血钾)+血糖+血尿素氮。每小时测尿量、尿比重、体重、血压，当出现持续性稀释尿、体重下降3~5%时，结束禁水试验，并再次测定血浆渗透压（血浆总渗透压=2×(血钠+血钾)+血糖+血尿素氮），以鉴别精神性烦渴。（5）垂体加压素试验，口服去氨加压素片（剂量：年龄≤3岁 33ug；＞3-7岁，或体重≤20kg 50ug；年龄＞7岁，或体重＞20kg 100ug），若尿量明显减少、尿比重上升，可诊断为中枢性尿崩症，并口服醋酸去氨加压素片治疗，每3个月、6个月、12个月监测患儿生长发育、尿量、饮水量、血电解质、肝肾功等。（6）对疑似颅内肿瘤所致的CDI，每3月还需监测患儿垂体及颅脑MRI，评估垂体前叶功能。
1.3统计学方法 用SPSS 20.0统计学分析软件进行统计分析和处理。当计量资料为正态分布时用±s描述，并采用t检验；计数资料采用x2检验。P≤0.05为两组间差异有统计学意义。
2 结果
2.1患儿人数及病因分类
46例CDI的病因学分类（如表1），特发性中枢性尿崩症41例（66.1%），继发性中枢性尿崩症21例（33.9%），其中鞍区占位11例（已确诊生殖细胞瘤9例），朗格罕细胞组织细胞增生症5例，颅脑恶性肿瘤转移1例，颅咽管瘤术后2例，鞍区未成熟畸胎瘤术后1例，结核感染1例。
2.2临床特点
本研究中可见中枢性尿崩症可伴有其他内分泌激素异常，不同原因的中枢性尿崩症所伴有的垂体前叶激素异常的情况如表2。其中有32例身高落后（18例落后-1个标准差，10例落后-2个标准差，4例落后-3个标准差），对其中的14例达到矮小症的患儿进行了生长激素激发试验，均提示生长激素完全缺乏；11例合并垂体性甲状腺功能减退；5例合并多种垂体激素缺乏；1例合并高TSH血症。鞍区或颅脑肿瘤所致的CDI合并垂体功能减低的比例明显高于特发性CDI患儿【3】。在14例合并GH缺乏的患儿中12例为肿瘤；11例合并垂体性甲减的患儿中11例均为肿瘤；5例合并多种垂体激素缺乏的患儿中，2例为颅咽管瘤术后，1例为鞍区未成熟畸胎瘤术后；1例为颅脑恶性肿瘤转移，1例为结核感染；5例朗格罕细胞组织增生症患儿中，1例合并听力受损；4例合并不同部位骨骼受累（额骨、眼眶、蝶骨、枕骨、肋骨、股骨），其中1例枕骨发现嗜酸性肉芽肿，1例发现右侧股骨嗜酸性肉芽肿。
儿童颅脑肿瘤本身就具有延迟诊断的特点，不同原发肿瘤的患儿症状持续时间不同【4】。在肿瘤组里（不包括鞍区肿瘤术后）的患儿中（表3），生殖细胞瘤从出现多饮多尿到诊断时间最短为1月，最长为18个月；朗格汉斯组织细胞增生症最短为2月，最长为42月；另外只有一组恶性肿瘤转移，持续时间为3月。所以肿瘤继发的中枢性尿崩症起病隐匿，进展缓慢，最长有超过3年最终确诊的。
2.3影像学检查结果
对62例CDI患儿进行鞍区及颅脑MRI平扫+增强，除了13例发现鞍区或颅内有异常信号影，其中1例确诊为鞍区结核感染，12例确诊为鞍区及颅内肿瘤；其余的4例垂体MRI平扫+增强未见明显异常；14例提示仅有神经垂体显示不清；23例垂体柄增粗；2例神经垂体异位可能；2例提示垂体后叶显示不清；2例提示垂体柄较细；2例提示垂体体积小。在23例垂体柄增粗的患儿随访中，其中5例发现垂体柄明显增粗，后期出现相应症状，主要表现为：不同部位骨骼受累、听力受损、嗜酸性肉芽肿，后经病骨病理活检及免疫组化分型后明确诊断为朗格罕细胞组织增生症【5】。
2.4治疗效果及远期随访
本次研究组中，继发性尿崩症患儿其中1例颅脑恶性肿瘤转移，诊断CDI后3个月后出现左侧脑室、第三脑室占位并周围水肿，大脑脚、基底节、鞍上池受累，出现梗阻性脑积水，家长放弃手术，患儿死亡。其余鞍区肿瘤的患儿行放化疗或手术治疗后，口服去氨加压素片、左甲状腺素片、醋酸氢化可的松片，病情均缓解。
3 讨论
儿童中枢性尿崩症病因广泛，诊断病因相对困难，根据病因可分为特发性中枢性尿崩症以及继发性中枢性尿崩症，其中以特发性占比高【6】，本资料中特发性CDI占66.1%，即初诊时暂时无法确诊病因，但是部分特发性CDI在以后随访过程中可以找到病因，所以早期诊断为特发性CDI的患儿需严密监测，定期随访，特别是垂体MRI及相关垂体激素测定。影响下丘脑-神经垂体系统的许多疾病，例如肿瘤、炎症、发育异常等病变均可引起CDI，但鞍区结构复杂，病因多样，临床表现又无特异性，多数继发性CDI病因难以识别。不同病因制定的治疗方法不一样，加之鞍区占位更是影响到患儿的预后与生存，早期识别有重要意义。目前鞍区病变的病理诊断仍为金标准，但是鞍区占位性病变位于颅底中线结构，活检对于儿童来说风险随之增加，如垂体损伤引起垂体功能低下，脑脊液鼻漏、中枢神经系统感染等，故活检价值对于儿童还有待于进一步验证【7】。
对于本研究中继发性CDI，常见病因有颅内肿瘤、组织细胞增生症、鞍区术后。大多数继发性CDI均有不同程度垂体前叶激素缺乏。其中鞍区肿瘤及颅内转移瘤出现鞍区病变伴有垂体激素缺乏，例如生长发育迟缓或生长速度下降、甲状腺功能低下等，需高度警惕继发肿瘤。鞍区MRI能比较清晰地显示下丘脑、垂体柄、神经垂体、腺垂体及邻近结构，是目前明确垂体病变的首选影像学检查。在本研究组中，CDI影像学病变除了发现鞍区或颅内有异常信号影外，特征性病变为神经垂体显示不清，其次为垂体柄增粗、神经垂体异位等。在23例垂体柄增粗的患儿随访中，其中5例后期出现相应症状，后经病骨病理活检及免疫组化分型后明确诊断为朗格罕细胞组织增生症。因此对于鞍区有影像学改变，但暂时病因不清的患儿需长期随访，所有垂体柄增粗的患儿需每3个月复查垂体MRI，必要时行病理活检。早期诊断可降低肿瘤，特别是恶性肿瘤的破坏及转移，对后期制定治疗方案及预后也起到至关重要的作用【8】。
对于儿童中枢性尿崩症的治疗分为病因治疗及对症治疗。首先需积极寻找病因，区分CDI是特发性还是继发性。若是由肿瘤、炎症、鞍区结构异常等导致的CDI，要先治疗原发疾病。对症治疗主要为激素替代治疗，儿科临床应用最多的为去氨加压素DDAVP【9】，与天然的精氨酸加压素结构相似，可选择性激动肾脏集合管V2受体，使选择性水通道蛋白开放，促进集合管对水的重吸收，同时减少了醛固酮的分泌，降低了钠的重吸收，减少尿量，它的抗利尿作用较强，口服后疗效可维持8-12小时，建议从小剂量开始，无明显血管收缩的副作用，但若不限制饮水可导致水潴留。对于部分性CDI或单用DDAVP效果欠佳的患儿，可辅助性运用氢氯噻嗪，主要是通过利尿作用减少细胞外液，使近曲肾小管重吸收增加；也可能是刺激血管紧张素分泌，从而刺激抗利尿激素分泌，减少尿量。其他药物有氯贝丁酯、卡马西平等，均是通过兴奋ADH而减少尿量，但在儿童中应用较少。对于合并其他垂体激素减少的患儿，需对应不同激素分泌异常从而制定相应激素替代治疗方案。
综上所述，儿童中枢性尿崩症虽以特发性最为常见，但继发性CDI的病因诊断是相对复杂及困难的。对于大多数CDI患儿的病因诊断需根据其临床表现、动态监测垂体MRI、诊断性治疗、病理活检及治疗过程中长期随访的转归最终确诊。对于继发性CDI伴有不同程度垂体激素缺乏的患儿，特别是生长激素缺乏及垂体性甲减，需高度怀疑鞍区肿瘤。
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