杨婷
贵州医科大学第二附属医院 贵州凯里，556000
摘要：目的乳腺癌的发病率和病死率均位列女性恶性肿瘤首位，约75%的乳腺癌患者表现为雌激素受体阳性，需接受至少5年的辅助内分泌治疗。内分泌治疗是通过降低雌激素水平或影响其发挥作用从而抑制乳腺肿瘤细胞分裂增殖的乳腺癌辅助治疗方法，可以有效降低约40%乳腺癌的复发率，但也引了一系列特异症状，如类更年期症状、肌肉骨骼关节症状、性功能障碍、疲乏等，统称为内分泌治疗相关症状。研究表明，人口学特征、社会心理特征、疾病和治疗等可能是患者内分泌治疗相关症状的影响因素。目前乳腺癌患者化疗相关症状研究较多，也有部分研究关注乳腺癌内分泌治疗的依从性和生活质量，但聚焦乳腺癌患者内分泌治疗相关症状的研究较少。症状研究和症状管理是癌症研究领域的热点，护士是症状管理团队的重要组成人员，担任症状评估、落实具体的症状管理措施、协调团队以及对患者进行健康教育的职责。本研究旨在调查内分泌治疗期乳腺癌患者的耐药机制情况，明确症状发生的影响因素，为临床医护人员有针对性地进行症状管理提供参考。
关键词：乳腺癌；内分泌治疗；耐药机制；研究进展
引言
随着全球人口老龄化加速以及生活方式等的改变，女性乳腺癌疾病负担日益加重，全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始呈上升趋势。最新数据显示，乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别位列我国女性恶性肿瘤的第1位和第4位。雌激素受体(estrogenreceptor，ER)的激活在HR阳性乳腺癌的发生和发展中起着重要作用，其信号通路由一个复杂的生物信息网络组成，包括ER和膜受体酪氨酸激酶[如表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)和胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor1，IGF-IR)等。该信号通路具有调节基因表达，控制细胞的生长、增殖和存活等多种作用。
1ＥＳＲ１基因突变
他是静脉血管生成治疗的对象，ESR1是编码器的基因。ESR1基因的变化主要包括点变异、遗传扩展和转换格式。突变主要集中在编码器对象绑定域(lig-andnddomain，LBD)中称为热点(Hotspot)的536、537或538位点上。热点区发现的ESR1诱变构造的变化允许采用非雌激素依赖的方法激活er过渡功能，以促进肿瘤细胞的生长。ESR1突变对老年乳腺癌患者的预测率为1%，指出AI在获得至少一行芳香疗法药物(AI)治疗的药物方面具有20%的预防因子。临床研究前的研究表明ESR1突变对AI具有完全的耐药性，而对其Moxin和Fluvi群体中的一些群体具有敏感性，这是由于不同的作用机制；AI主要用于减少患者雌激素的产生，但突变体-他能够发展出非物质依赖性来解释AI对这类突变患者的完全作用。变异体外观的改变，虽然可以用群众变形或Fluvity来减少其亲属和力量，但如果结合起来，仍然可以起到抵抗或缓解他的作用。进一步研究表明，ESR1的不同突变对名词的抗性有不同的反应。流体层和新型选择性衍生物(SERD)均抑制突变活性。SERD型新药在制药业具有极好的活力，在更广泛的er突变模型中更为有效。sofea、Bolero-2、Paloma-3和Fergi等几项临床试验研究了ESR1突变，这反过来证实ESR1突变与AI药物有关。
2研究进展
2.1新辅助化疗联合改良根治术治疗
所有患者均采用TEC新辅助化疗方案进行治疗，化疗前1d给予地塞米松口服，16mg/次，1次/d，连续服用3d。化疗第1d给予静脉推注65mg/m2表阿霉素，静脉滴注500mg/m2环磷酰胺和75mg/m2多西紫杉醇，以21d为一个治疗周期，在TEC化疗2～6个周期后根据患者个体情况行乳腺癌改良根治术。根治肿瘤的大小、位置、形态和浸润范围等选择最佳方式行乳段部分切除术、保留胸小肌和胸大肌的根治性乳房切除术或仅保留胸大肌的根治性乳房切除术。
术后继续依照《乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》完成所有疗程的化疗，并根据患者具体情况进行放射治疗或内分泌治疗等。新辅助化疗是进展期乳腺癌治疗的标准治疗方法，紫杉类和蒽环类药物的联合应用可显著提升化疗治疗效果，提高肿瘤完全缓解率，提升患者生存优势。。本研究结果显示，不同分子亚型乳腺癌患者年龄、临床分期、月经状况、淋巴结状态和病理学类型比较无显著差异(P＞0．05);EＲ、PＲ、HEＲ－2、Ki－67及组织学分级比较差异具有统计学意义(P＜0．05)。提示，不同分子亚型乳腺癌生物标志物存在明显差异。而不同分子亚型乳腺癌的治疗效果受各种生物标志物的影响，研究显示［15］，EＲ、PＲ受体状态影响了个体方案的治疗和预后判断，新辅助化疗对于EＲ、PＲ阴性乳腺癌患者的治疗效果更佳。本研究中，三阴型、HEＲ－2(+)型、LuminalA型LuminalB型乳腺癌患者肿瘤控制率和治疗有效率比较差异显著(P＜0．05)，其中三阴型乳腺癌的ＲＲ和DCＲ最高，这与前面研究的结果相印证。
2.2使用芳香化酶抑制剂
对于激素受体阳性的乳腺癌患者在术后通过服用AI类药物来抑制体内的雌激素水平，而雌激素可与间质干细胞上的雌激素受体结合，激活细胞内骨成形蛋白的DNA通路，促进成骨细胞分化。雌激素缺乏会影响骨细胞分化，从而造成骨量流失，临床需关注患者由于服用AI类药物时间的延长而产生不良反应，及时治疗。维生素D属于类固醇类化物，通过调节体内钙、磷代谢，维持血液正常水平，持骨骼的生长发育。生物流行病学研究［表明，维生素D无论是对原发性骨质疏松还是继发性骨质疏松都是重要的保护因素，能够反映罹患骨质疏松的风险。近年来的研究还表明维生素D能够参与机体的免疫调节，血清25(OH)D3是公认的反映机体维生素D营养状态的指标，具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、分化等生物学效应。通过研究得出维生素D是预防乳腺癌发生的保护因素，所以关注维生素D水平还会获得除钙代谢以外的获益。研究表明对于激素受体阳性的乳腺癌患者，AI类药物可以竞争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的合成减少，从而保护乳腺组织。维生素D可通过调控具有维生素D受体反应元件的CYP19基因表达来调节雌激素分泌，在长期服用AI类药物的患者中雌激素缺乏会导致CYP19基因表达低下，从而导致维生素D的缺乏，这与此次的研究结果也是相吻合的。另外，有研究提示25(OH)D3能通过抑制肿瘤细胞周期进展、下调c-myc、c-fos等前癌基因及增强机体的抗肿瘤能力等多方面机制产生抑癌作用，乳腺癌患者体内的血清维生素D、血钙水平的异常表达与肿瘤临床分期、淋巴结转移情况存在显著联系。以上说明维生素D除了和骨质疏松方面关系密切外，对于乳腺癌疾病本身也具有重要的调节功能。
总结与展望
乳腺癌内分泌治疗药物主要分为绝经前使用的雌激素受体拮抗剂和绝经后使用的芳香化酶抑制剂(AI)等。内分泌治疗药物的耐药机制比较复杂，主要有ER基因的异常表达，生长因子信号通路的异常激活及其下游信号的上调，细胞周期调控蛋白表达异常，细胞自噬和凋亡的调控异常等。此外，非编码RNA、细胞色素P450、Wnt信号通路、EMT等在雌激素受体拮抗剂耐药形成中也发挥一定的作用。肿瘤微环境的改变、UPR过度激活、GRP78表达异常在芳香化酶抑制剂耐药形成中也起着不可忽视的作用。临床上已用于克服内分泌治疗耐药的主要药物有CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等。目前，药物耐药仍然是乳腺癌内分泌治疗亟需解决的主要问题之一。研究药物耐药的机制是解决内分泌耐药问题、提高药物疗效的必要前提，因此，需要进行更多的耐药机制研究和相关临床试验，发现耐药的具体机制并将基础研究发现转化为安全有效的临床药物，以解决乳腺癌内分泌耐药问题，提高内分泌药物的疗效，改善患者预后，为乳腺癌患者带来更多福音。
参考文献
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