贾丹1 张新民1 邱童2 刘亚娟3通讯作者
（1北京圆心科技集团有限公司；2广东中昊药业有限公司；3冠昊生物科技股份有限公司）
【摘要】 目的：观察本维莫德乳膏治疗轻、中度银屑病的安全性和有效性。方法：回顾性纳入2020年6月1日至2020年11月18日期间，通过正规途径购买本维莫德乳膏并用于治疗银屑病的167例患者为研究对象，整理既往电话随访数据，比较用药前后患者自评的银屑病皮损面积和严重度指数（psoriasis area and severity index, PASI）及患者自发上报的不良事件。结果：用药12周后，26例患者自评达到PASI90（PASI评分下降率>90%），应答率为21.8%，患者自评PASI评分均数从基线5.5480（N=167）下降至4.1481（N=119），差异有统计学意义，不良事件发生率为5.9%，未发生严重不良事件和或因不良事件停药。结论：本维莫德乳膏使用安全，疗效确切，可长期应用。
【关键词】银屑病；本维莫德乳膏；PASI评分；回顾性研究
An observational real world study of benvitimod cream in the treatment of psoriasis-Retrospective data analysis report
Jia Dan1， Zhang Xinmin1， Qiu Tong2， Liu Yajuan2
Objective: To observe the efficacy and safety of benvitimod cream in the treatment of mild to moderate psoriasis. Methods: The data of 167 patients with psoriasis who received benvimod cream treamtment from June 1, 2020 to November 18, 2020 were collected. Efficacy was evaluated by the self-rated psoriasis area and severity index (PASI). Safety and tolerability were evaluated at each visit by self adverse event reporting. Results: The rates of treatment success (PASI 90) with Benvitimod cream at week 12 were 21.8% (26/167). The PASI score was significantly decreased from 5.5480 to 4.1481. The adverse events were mild to moderate in intensity and no serious adverse events were reported. Conclusion: Benvitimod cream is an efficacious topical anti-inflammatory molecule for the treatment of psoriasis.
Key words: Psoriasis; Benvitimod Cream; PASI; Retrospective Study
银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，2008年银屑病在中国的发病率约为0.47%，其中寻常型银屑病占97% [1]。本维莫德乳膏（英文名：Benvitimod，商品名：欣比克）用于适合局部治疗的成人轻至中度稳定性寻常型银屑病，于2019年上市。本研究通过回顾性纳入2020年6月1日至2020年11月18日期间，经正规途径购买本维莫德乳膏并用于治疗银屑病的167例患者的真实世界观察分析本维莫德乳膏治疗银屑病的安全性和有效性。
对象与方法
一、对象
1.病例来源：回顾性纳入2020年6月1日至2020年11月18日期间，在北京圆心科技集团有限公司药店或线上商城购买本维莫得乳膏并用于治疗银屑病的患者167例。
2.入选标准：年龄≥18岁；明确诊断为银屑病，需使用本维莫德乳膏对症治疗；同意参加本真实世界研究的患者。
3.排除标准：已知对研究药物的活性成分或辅料过敏者；入组前30天内参与过其他干预性临床研究，包括任何药物或器械类临床研究；不愿接受或无法遵循治疗或随访的患者。
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二、方法
由北京圆心科技集团有限公司病程管理中心汇总整理公司随访系统中2020年6月1日至2020年11月18日期间购买本维莫德乳膏并用于治疗银屑病患者，采集患者用药前（购药时）、用药4周、8周、12周的随访信息以及患者基本资料，包括患者年龄、性别、病程、既往史、治疗史、本维莫德使用情况、自评银屑病皮损面积和严重程度指数评分（psoriasis area and severity index, PASI）以及患者自发上报的不良事件。
本维莫德乳膏（广东中昊药业有限公司，批准文号：H20190026，10g/支，含本维莫德0.1g），皮肤局部外用，每日两次，早晚各一次，或依据医嘱用药。
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三、观察指标
1.有效性分析：以患者自评PASI评分来评价皮损严重程度。通过比较患者的基线、用药4周后、用药8周后、用药12周后的PASI评分变化情况，包括PASI评分改善情况、PASI评分下降值和下降率来评价本维莫德乳膏的有效性。由于患者自评PASI评分的专业性不高，以自评PASI评分下降率大于90%（PASI90应答）记为痊愈，不再评价PASI50或PASI75等病情好转的比例。
2.安全性分析：评价药品治疗过程中总的不良反应发生率及各种不良反应占比。
3.统计学方法
本研究以描述性分析为主。计量资料以（均数±标准差）或中位数（最小值，最大值）进行统计描述，计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。正态分布资料层间差异性比较用T检验或方差分析，非正态分布资料层间差异用秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般情况及临床情况
1.一般情况：试验完成本研究收集整理使用本维莫德患者167人，男性127人（76.05%），女性40人（23.95%），平均年龄为41.62岁，性别间无统计学差异，平均病程为12.14年，寻常型银屑病165例（98.8%），红皮病型银屑病1例（0.6%），脓疱型银屑病1例（0.6%），患者自评PASI评分均数为5.5480（N=167）。
2.合并疾病：合并其他疾病共21例（12.6%），其中白癜风1例（0.6%），痛风2例（1.2%），高血压5例（2.99%），过敏性鼻炎1例（0.6%），糖尿病7例（4.19%），糖尿病合并高血压1例（0.6%），哮喘1例（0.6%），乙肝2例（1.2%），脂肪肝1例（0.6%）。
3.依从性：随访用药后4周117人（70.05%），用药后8周随访109人（65.27%），用药后12周随访119人（71.26%）。
二、有效性
1.治疗12周后，患者自评痊愈（PASI90）为26例（21.8%）。
2.PASI评分改善情况：治疗4、8、12周后，患者自评PASI评分均数分别为：4.1029（N=117）、4.3351（N=109）、4.1481（N=119），较基线评分均数下降，差异均有统计学意义，详见表1
3.PASI评分下降情况：治疗4、8、12周后，患者自评PASI评分较基线下降值分别为1.1964、1.5303、1.5445，下降率分别为：22.58%、26.09%、27.13%，详见表2
三、 安全性
167例使用本维莫德治疗的患者中，有10位患者（5.9%）上报不良事件，分别为皮损部位抹药后出现红肿（2例，1.2%）、瘙痒（2例1.2%）、瘙痒伴红肿（4例，2.4%）毛囊炎（1例，0.6%）、皮疹（1例，0.6%），未见严重不良事件或因不良事件停药。
讨论
银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其确切病因与发病机制尚未完全阐明。遗传背景、环境诱因、免疫应答异常等因素相互作用，最终导致角质形成细胞异常增殖和/或关节滑膜细胞与软骨细胞的炎症反应。典型皮损临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，病理变化为角质形成细胞高度异常增殖、角化不全、棘皮增厚、伴有炎症细胞浸润和血管增生。
本维莫德乳膏是一种新型的小分子局部治疗性芳烃受体（AhR）调节剂（TAMA），特异性结合和配体依赖性转录因子AhR的激活，从而导致促炎性细胞因子（包括白介素17）的下调以及调节皮肤屏障蛋白表达以促进皮肤屏障正常化。AhR信号调节免疫细胞和皮肤细胞中的基因表达，在调节皮肤免疫稳态中起关键作用[2]。
通过本次回顾性随访数据分析可初步了解，本维莫德乳膏用于轻中度银屑病，患者自评痊愈（PASI90应答）为26例（21.8%），与本维莫德III期临床研究治疗组12周PASI90应答率33%相仿[3]。治疗12周后，患者自评PASI评分均数由基线时的5.5480下降到4.1481，下降值为1.5445，下降率为27.13%，皮损恢复较好。这可能和本维莫德乳膏对与银屑病相关的炎症性细胞因子的释放、炎症细胞迁移和浸润、角质形成细胞的非正常分化和增生、新生血管形成和血管扩张的抑制作用有关。本次回顾性随访有10位患者（5.9%）上报不良事件，皮损部位抹药后出现红肿、瘙痒、皮疹、毛囊炎等症状，为银屑病外用药物常见不良反应。167例患者未发生严重不良事件，也均未因不良事件停药。可见本维莫德乳膏作为轻中型寻常型银屑病的一线用药，使用方便，疗效确切，药物不良反应少，可长期使用。
中重度银屑病患者除了皮肤症状外，可合并其他相关疾病如代谢综合征、心血管疾病等，目前称为银屑病共病，认为银屑病是一种系统性炎症性疾病，从最初合并糖尿病、心血管疾病、肥胖、关节炎，到逐渐认识到合并自身免疫性疾病、心理疾病及一些肝肾疾病的风险增加，强调早治疗，轻度银屑病患者每年筛查1次，重度银屑病患者每半年筛查1次[4]。本次回顾性随访167例患者中，最常见的合并疾病为高血压、糖尿病，其次为痛风和乙肝，其余合并疾病为：白癜风、过敏性鼻炎、哮喘、脂肪肝。合并疾病情况与指南提到的银屑病共病相符，需要早期治疗，以延缓疾病进程。
银屑病尚无治愈方法，患者往往需终生治疗，所有的治疗方法须以提高生命质量为标准，不但应该有效，并且要确保长期使用过程中的安全性。本次回顾性随访显示本维莫德乳膏用于轻中度银屑病疗效确切、安全性好，患者回馈良好。 但本次回顾性随访存在样本量较少，数据非结构化和标准化，数据不够完整等问题，将在后续的前瞻性研究中，增加随访样本量和随访时间，通过随访问题标准化，细化调查问卷等方式提高真实世界数据质量，评估银屑病患者长期使用本维莫德乳膏中的有效性和安全性，了解中国银屑病发病情况、合并疾病情况、系统用药情况，为提高银屑病诊疗率提供真实可靠的依据。
【参考文献】
[1]丁晓岚,王婷琳,沈佚葳, 等.中国六省市银屑病流行病学调查[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(7):598-601.
Griffiths CE, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):263-271. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61128-3. PMID: 17658397.
[2] Bissonnette R, Gold LS, Rubenstein DS, Tallman AM, Armstrong A, Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic AhR
modulating agent (TAMA), Journal of the American Academy of Dermatology (2020), doi: https://
doi.org/10.1016/j.jaad.2020.10.085.
[3] Cai L, Chen GH, Lu QJ, Zheng M，et al等 double-blind, randomized, placebo- and positive-controlled phase III trial of 1% benvitimod cream in mild-to-moderate plaque psoriasis. Chin Med J 2020; published ahead of print.doi:10.1097/CM9.0000000000001221
[4]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会．中国银屑病诊疗指南( 2018完整版)［J］．中华皮肤科杂志，2019，52(10) : 667-710．