黄信钦
海南普利制药股份有限公司 海南海口 570100
摘要：注射剂因其稳定可靠的疗效被广泛运用到疾病治疗中，但任何事物都有利与弊。虽然注射剂有起效快疗效好作用好等优点，但它也带来了一些在使用过程可能会出现的不良反应，最典型的就是热原反应。为确保注射剂在使用过程中带来的不良影响影响最小，我们不得不在注射剂生产过程中严格把控产品的安全性与有效性。本文就注射剂生产制造质量管理方面提出一些参考。
关键词：注射剂生产 质量 管理
根据国家出台的规定，注射剂的生产要符合以下几个标准：无菌;无热原;澄明度符合规定要求;pH值一般要求在4～9之间，脊椎腔注射剂要求在5～8之间；渗透压符合不同注射剂的要求；各种安全试验通过，能保证它的安全性；符合稳定性的标准。毋庸置疑的是这几方面都是会直接影响注射剂质量的因素，下面我将从这几方面讨论注射剂生产制造中质量的管理。
一、无菌
所谓无菌的要求是指，注射剂的成品中不得包含有一切有活性的微生物。但实际上在注射剂生产过程中，注射剂本身就极易受到污染，这就要求生产环境的绝对的无菌以及生产过程的无菌。要保证环境的无菌就要控制生产车间中的人流量，严格控制在生产过程中人员的进出，对进入的人员要进行无菌处理。确保生产过程的无菌除了需要工作人员严格按照微生物灭菌要求进行操作，同时要求产生过程运用到的仪器等等是处于无菌状态。对于微生物的存在情况可以通过FO值来进行判定，也可以通过热分布实验来测定微生物质量风险水平或者生物指示剂实验来检测灭菌效果。不过要注意生物指示剂实验的进行是在热分布实验以及用于辅助的热穿透实验的进行的基础上。
二、无热原
无热原是注射剂的一项重要的质量指标，尤其是对于注射量大的、供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂必须符合无热原的质量指标。对于轻易能引起人体“热原反应”的细菌性热原等等必须要加强重视。从来源来看，热原主要来自环境，人员，溶媒，原辅料以及工器具。我们从来源来控制热原是比较好的方法。首先对于使用的仪器我们要进行高温处理，比如在250摄氏度加热45分钟以上可以破坏绝大多数热原。其实除了高温的方法，通过在强酸或者强碱溶液中浸泡来清除热原也不失为一种好方法。除了上述的两种方法，用吸附剂处理，超滤薄膜处理，凝胶过滤，离子交换等等都可以用来阻止热原对注射剂产生影响。其次，对于环境，可以通过对环境进行定期检测并进行清洁来确保环境的洁净。对于参与生产的人员要严格按照规定继续操作，比如，穿戴工作服，毛发不外露，禁止裸手触碰药品等试剂。第三，对于溶媒，在注射剂中溶媒主要是注射用水，我们在生产中要尽量使用新鲜的注射用水并确保其温度在规定范围内，然后要对储存的注射用水瓶罐要进行消毒并且对于瓶罐的设计要避免注射用水与外界自己接触。
最后，对于原辅料，也就是生产中用到的药液等等，我们要尽量避免药液的暴露并且缩短药液放置的时间，并且在储存于运输过程中要对确保其包装完整。
三、澄明度
检测注射剂的澄清度的检查方法一般是在25摄氏度条件下，先将供试品溶液用水稀释到一定浓度，然后将其与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在暗室内垂直向置于伞棚灯下，照度为1000勒克斯，然后让裸视0.9及以上的人员从水平方向进行观察与比较，用以检查溶液的澄清度或浑浊程度。影响注射剂澄清度的因素主要有洁净室环境，生产工艺，pH调节不当，有效成分水溶性较小，杂质未除尽等等。因此为了避免在生产过程中这些因素对澄清度的可能造成不利影响，我们需要找出清除对这些因素造成的影响的方法。比如，对于洁净室的环境我们要保证它符合相关级别的要求，同时尽量让洁净室内的空气净化系统足够维护洁净室的空气清净。又比如，生产工艺的影响，这就要求在注射剂研发的阶段要继续大量的实验来解决这个问题，以避免在正式生产中影响到注射剂的生产，造成不必要的人力以及财力的损失。还有对PH的控制，对成分的选择，可能出现的杂质这都应该在正式生产前通过大量的实验来确定，就不在此一一赘述了。
四、渗透压
因为注射剂的注射会影响的身体内的细胞仪以及其渗透压，比如，供静脉脊椎腔注射的注射剂的渗透压应该尽量与血浆的渗透压相等或接近，若低于血浆则会造成身体内的红细胞胀破、溶血；而高于则会使红细胞萎缩，这就是为什么注射剂要求有一定的渗透压，并且注射剂最为理想的渗透压应当控制在300±30mOsm/kg。但因为在生产过程中辅助佐料的加入会影响注射剂的渗透压，所以在正式生产前要就必须确定注射剂的最终渗透压。
五、安全性
注射剂的安全性主要是通过各种实验来确定。注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。 同时对于不同种类的注射剂所需要的进行的试验是不同的。比如静脉用注射剂均要设定细菌内毒素（或热原）检查项，而肌内注射用注射剂对细菌内毒素（或热原）检查并无必须的要求。对于注射剂安全性的检测是在未正式进行生产前进行的，要保证其安全性就要考虑好注射剂中的各种成分，辅料的来源、性质，用途，用法用量等等因素对人体的影响。
六、稳定性
注射剂的稳定性主要是包括有化学稳定性、物理稳定性和生物稳定性三方面，以及确切的有效期也与注射剂稳定性有直接关系。在生产前，通过实验确定能保证注射剂处于最稳定的状态的pH值、催化剂的选择、溶剂的选择、离子强度的确定等等。
七、pH值
注射剂的pH值一般要求位于4至9，但要注意的是有些注射剂的对PH值要求更为细致，比如，脊椎腔注射剂要求的范围是5到8。
八、总结
最后，我们在通篇的探讨中不难发现其实可以把影响的因素分为生产前，生产时，生产三个大的方面来看。pH值，渗透压，安全性，稳定性这四个因素就是生产前要确定的，无菌以及无热原就是在生产时的要求，澄清度的检测就是在生产后的要求。对于在不同的时间段产生影响的因素要通过不同的方法及手段进行控制。注射剂的质量与治疗效果有直接的关系，所以为了确保疗效，注射剂生产质量一定要严格按照规定与标准进行，在注射剂生产制造质量的管理中遵守规定也是同样重要。
参考文献：
[1]毛丽娟.基于注射剂生产过程中微生物质量风险控制分析[J].经济与社会发展研究,2019:0186-0186.
[2]岳振华,崔茂杰.关于注射剂热原控制的探讨[J].齐鲁药事,2012:56-57.
[3]袁玫.影响注射剂澄明度因素的探讨[J].中国兽药杂志,2010:59-61.