路龙龙
齐鲁制药（内蒙古）有限公司 内蒙古自治区呼和浩特市 010080
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摘要：采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，再经环合、水解、萃取、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑酯，经皂化反应，脱羧、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑；最后与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经Diels-Alder反应制得维生素B6，总收率61.2%，（按照4-甲基-5-乙氧基噁唑计算，重量收率98.3%）此法成本低，操作简单，适应于工业化大生产。
关键词： 维生素B6?? 4-甲基-5-乙氧基噁唑??? 异丙基-1,3-二氧七环? 合成? Diels-Alder反应
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维生素B6合成路线中，采用噁唑法合成工艺是目前工业生产的首选方法，随着工艺的不断改进，总收率可达60%以上，依噁唑计算达到94-98%；
文献[1]采用的是丙氨酸先和盐酸反应，在与草酸、95%乙醇在同一反应器与苯沸脱水，同步酯化，然后加无水碳酸钠脱去HCL，后与过量的草酸二乙酯进行草酰化生成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。
文献[2] 采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，不用盐酸成盐，减少盐酸对设备的腐蚀和投入，采用浓缩的办法回收溶剂后进行下步反应，同时也减少了三氯氧磷和三乙胺的用量。
文献[3] 维生素B6树脂法脱色工艺不成熟，工业化生产有较大难度。
本文采用采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化一锅法制备N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，加苯三元共沸脱水，不使用盐酸，减少设备腐蚀的投入，减少加无水碳酸钠脱水步骤，采用浓缩、蒸馏的方法蒸除溶剂后精蒸后进行下步反应，减少了三氯氧磷和三乙胺的用量，提高了收率，得到满意的结果。
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实验部分：
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第一部分：N-乙-氧草酰物制备：
3L反应瓶，投料L-丙氨酸300g ，草酸490g，乙醇550ml，草酸二乙酯400ml,升温，搅拌，溶解，升温到90度，保温10个小时，溶液成澄清状态，无固体物。
???? 保温结束，补加乙醇100ml和苯650ml，开始回流除水，36小时后，第二次加入草酸二乙酯550ml，继续回流除水4-5天，至反应液水分小于0.5%，为反应终点。
???? 反应结束，改蒸馏回收苯醇，至内温到140℃，结束后冷却至常温，加入苯2500ml，水250ml，用分液漏斗进行分层。
???? 上层苯层，加入水250ml洗涤一遍，洗涤的水层并入第一次的水层，用苯250ml反萃取一次，合并苯层进行常压蒸馏回收苯（注意要将水分干净）。
????? 蒸馏结束，转移瓶子改减压蒸馏回收草酸二乙酯，至内温达150℃，真空-0.08MPa。
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残留物即氮-乙-氧草酰物,得(625g 2.88mol），GC 含量95.3%,收率85.4% 。
第二部分： 4-甲基-5-乙氧基噁唑制备
环合：
3L的反应瓶，投料甲苯800ml，N-乙-氧草酰物228g，三氯氧磷175g，搅拌，控制温度不超过45度，慢慢加入三乙胺600ml，加毕，升温，升温到80-90度，开始计时，保温10个小时，保温结束。冷却至45度以下，准备水解。
水解，萃取：
反应瓶中加入水400ml（上批套用），搅拌5分钟后静置30分钟分层。下层水层加入甲苯600ml萃取一遍，与上层的甲苯层合并，合并后用水400ml洗涤一遍，然后去回收甲苯。下层水层去回收三乙胺工序。
蒸馏：
将水洗后的甲苯层，进行减压蒸馏回收甲苯，至内温140度，真空-0.08 Mpa以上。残留物噁唑酯243g。
皂化：
将噁唑酯，液碱，水加入反应瓶，进行皂化反应，控制温度45-50度反应半小时，反应结束需确认PH不低于11，如低于11，需补加液碱，继续皂化一段时间。
拉乙醇：
皂化结束，减压蒸馏回收乙醇，真空度-0.08 Mpa以上，温度低于85度。然后冷却加入水（是上批的噁唑套用水）。
脱羧，水蒸气蒸馏：
蒸完后，加盐酸调PH至2-2.5，升温至60-70度反应2小时，然后加入液碱调溶液PH至8-9，测到后搅拌3分钟，复测无误，进行水蒸气蒸馏得到含水粗噁唑。
精蒸：
含水粗噁唑，进行常压蒸馏，蒸出低沸进行分层，分出的水层分去皂化套用，粗噁唑套用回下批精蒸，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑108g，收率80.99%。
第三部分：异丙基-1,3-二氧七环制备
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1．称量(756g 10.5mol)异丁醛，(880g 10mol)丁烯二醇，量取600ml苯。
2．称取2g对甲苯磺酸备用。
3．反应瓶内加入苯、丁烯二醇，再加入对甲苯磺酸。
4．搅拌5分钟后测PH在3~4之间。开始滴加丁醛，控制滴加温度在45℃以下，滴加时间30分钟左右，加完后关闭开关。反应瓶内温控制在48-50℃继续保温3h。
5．升温至78℃左右开始回流分水，控制温度保持一定的分水速度，期间液温逐渐升温到124℃左右，分水速度明显很慢，分出水的体积约190ml左右为终点，分水时间约10h 。
6．升温蒸苯，蒸至内温152℃左右，同时苯的体积至少达到投入量的90%以上约570ml，蒸苯时间2h左右。
7．精馏七环：升温精馏，真空下塔顶温在70℃之前收低沸主要以苯为主，待套用至反应分水过程中。
8．真空下塔顶温70℃~120℃之间收集正沸，直到收不到料为止，精馏时间3小时，高沸降温后去合成套用。
9．正沸1273g，收率89.65%，取样测含量95.8%、水分0.3%?
第四部分：粗品维生素B6制备
于反应瓶中加入异丙基-1,3-二氧七环125g，然后加入4-甲基-5-乙氧基噁唑9g，升温至145-152℃，保温15小时，保温期间每小时还搅拌1-2分钟，结束后减压回收七环，真空大于0.09Mpa，反应瓶内成稀糊状，冷却至100℃左右，加入70%以上乙醇17.5ml搅拌溶解，加入0.1mol/l稀盐酸，常温下搅拌2小时，升温减压回收乙醇，控制真空度≥0.06Mpa，料温≤80℃，控制回收量在500ml结束，加盐酸调PH至1.2—1.3，复测至PH稳定。
然后，检验拉醛，控制真空度为大于0.04 Mpa，温度78-80℃，时间为2小时，结束后趁热浓缩，浓缩水至干成稀糊状，加入95%乙醇5ml搅拌溶解，冷却48小时。过滤得维生素B6粗品13.5g，收率82.47%。
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第五部分 ?精制
维生素B6粗品10g，水40g，活性炭0.5g升温至80±2℃脱色，脱色时间控制1小时。过滤，滤液浓缩至出现雪花状结晶。冷却结晶，时间不低于3小时；最终料液温度不高于25℃。过滤，80度鼓风干燥3小时的VB6成品8.85g，收率：88.5%，检测结果符合药典质量标准。
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参考文献：
?[1].周后元 方姿婷? 叶鼎彝 维生素B6噁唑法合成新工艺
[J] 中国医药工业杂志，1994,25（9）:385-389
[2].陈天豪 李仁宝 杨成? 维生素B6的合成工艺改进?
中国医药杂志? 2004，35（1）
[3].范云鸽 史作清 路延龄 维生素B6树脂法脱色初探[J]
应用化学 2000，17（4）:456-458
路龙龙 ?1980年10月 ?男，汉族 ?甘肃省庆阳市，药学助理工程师? 工学学士学位? 研究方向：发酵、提炼和合成