白良辉 赵伟
呼伦贝尔市第五人民医院药局 内蒙古呼伦贝尔 165456
摘 要：现阶段，临床关于胃酸分泌的生理机制及消化性溃疡、胃食管反流等胃酸相关疾病的发病机理研究逐步深入，各类抑制胃酸类药物得到日益广泛应用。依据药理学研究的相关内容可知，抑制胃酸类药物主要包括质子泵抑制剂、改善胃黏膜防御功能类药物、中和胃酸类药物等，不同药物的作用机理及临床应用效果存在显著差异，临床需依据患者个体特点合理选择治疗方案。本文总结分析新型抑制胃酸药物的研究现状及研究进展，希望为相关人员提供必要的参考。
关键词：抑制胃酸；药物；研究进展
胃食管反流、消化性溃疡等酸相关性疾病临床发病率较高，胃酸在患者发病及病情进展中均具有重要作用。临床治疗酸相关性疾病多采用药物抑制胃酸分泌，以缓解临床症状。目前，临床广泛应用的抑制胃酸药物主要包括质子泵抑制剂、钾竞争性酸拮抗剂、CCK2受体拮抗剂、胃泌素等，不同药物的作用机理及临床疗效存在显著差异，治疗期间需依据患者个体情况合理选择用药方案。
1、质子泵抑制剂
1.1初代质子泵抑制剂
奥美拉唑为临床广泛应用的初代质子泵抑制剂，药物化学结构属于单烷氧基吡啶类化合物，该药物半衰期约为1h，用药后2h内可达血药浓度峰值，生物利用度约为35%[1]。兰索拉唑、泮托拉唑也属初代质子泵抑制剂，兰索拉唑在吡啶环结构中引入氟原子，取代基为三氟乙氧基，与奥美拉唑相比，其生物利用度提高约30%，药物半衰期约为15-1.7h。泮托拉唑于药物吡啶环4位结构中去甲基，可选择性结合质子泵，继而提高药效作用的精确性。初代质子泵抑制剂多通过人体肝脏组织中细胞色素P450完成代谢过程，不同患者用药后血药浓度存在显著差异，进而导致药物抑制胃酸效果存在差异。初代质子泵抑制剂在药效及药代动力学方面存在明显个体差异，且不同给药时间可对其抑制胃酸分泌效果产生较大影响，大部分患者需在多次用药方可达到最佳抑制胃酸效果[2]。
1.2新一代质子泵抑制剂
雷贝拉唑为新一代质子泵抑制剂，用药后可对氢钾ATP酶抑制剂产生部分可逆性抑制作用，并可对共计4个氢钾ATP酶位点产生作用，进而提升药物起效速度，实现对胃酸分泌的持久性抑制作用[3]。埃索美拉唑为光学异构体类质子泵抑制剂，属于单一S型异构体，用药后看通过CYP2C19完成代谢，代谢速率相对缓慢，可维持血浆中活性药物浓度处于较高水平，并可规避药物间的相互作用，显著提高血药浓度及药物生物利用度。瑞伐拉赞可对酸泵产生抑制作用，属于可逆性质子泵抑制剂，口服用药生物利用度较高，其药代动力学具有线性的特点，用药后1.5-2.5h可达血药浓度峰值，半衰期约为2-2.4h[4]。与初代质子泵抑制剂相比，新一代质子泵抑制剂抑制胃酸效果显著提升，且日间及夜间均具有良好的抑制胃酸效果，起效速度显著提升，临床疗效确切，并可规避其他药物对药效的影响，减少个体差异，药物代谢迅速，不良反应发生率较低。
2、结合质子泵抑制剂的复方药物
最新临床研究表明，质子泵抑制剂与其他种类药物结合组成的复方类药物可实现不同药物成分的优势互补，有助于提高抑制胃酸效果。即刻释放类奥美拉唑主要成分包括碳酸氢钠与无肠衣包被的奥美拉唑粉末[5]。胃酸可破坏质子泵抑制剂，临床应用的质子泵抑制剂多为肠衣包颗粒或片剂，即刻释放类奥美拉唑中，碳酸氢钠具有中和胃酸的作用，可避免胃酸破坏奥美拉唑，确保其顺利进入患者肠道内部，进而达到良好的抑制胃酸分泌效果。临床研究表明，每日睡前应用其次即刻释放类奥美拉唑，持续用药8d，患者夜间胃内部PH指显著高于泮托拉唑。即刻释放类奥美拉唑中碳酸氢钠成分可导致患者机体钠负荷显著增加，临床用药期间需严格控制药物用量。部分研究机构将H2受体拮抗剂与强效质子泵抑制剂结合制成复方制剂，此类药物不会导致机体钠负荷增加，有助于提升用药安全性。
3、抗胃泌素因子
相关研究认为，人体内胆囊收缩素主要通过特异性G蛋白偶联受体亚型，包括CCK1、CCK2介导产生相应的生物学效应，利用拮抗CCK2类药物可有效抑制胃酸分泌，并对忧虑症具有良好的临床效果。
现阶段，处于研究阶段的抗胃泌素因子主要包括Z-360、氨基苯甲酸衍生物等均已完成临床1期试验阶段，试验结果证实此类药物可抑制胃泌素所致胃酸分泌。胃泌素-17及抗胃泌素疫苗也处于研发试验阶段，其中抗胃泌素-17疫苗属于典型的免疫结合体，将人体组织中胃泌素-17末端氨基酸与载体蛋白白喉毒素连接，用药后可刺激形成胃泌素中和抗体，进而诱发抑制胃酸分泌。
4、H3受体阻滞剂
H3受体处于人体中枢神经系统内部及胃部，具有调节胃酸分泌的作用，也可维持胃黏膜组织结构完整。组胺H3受体位置为脑组织中组胺能前神经元结构中，胃肠道组织中肠肌间神经丛胆碱能神经元与胃黏膜分泌细胞中也有广泛分布。动物实验证实，组胺H3受体拮抗剂可在一定程度上抑制胃泌素介导的胃酸分泌作用，且此类抑制作用具有剂量依赖性。H3受体阻滞剂主要缺陷为透膜能力严重不足，进入人体内短时间内失活，关于其临床应用价值仍需进一步分析研究[6]。
5、钾离子竞争性酸阻滞剂
5.1作用机理分析
人体组织中氢钾ATP酶完成离子交换的过程中需要经历不同的干酶构象变化，其中质子泵的主要构象包括钾离子低亲和性与氢离子高亲和构象、离子绑定位点朝向壁细胞浆等。质子泵获得氢离子后可通过对ATP的水解作用产生能力，并转变构象，此期间氢离子经由细胞膜进入分泌小管内部结构中，进而实现钾离子与氢离子的交换。通过研究得知，钾离子与脂质构象转变及脱磷酸化过程具有相关性，通过对钾离子通道的阻断可抑制胃酸分泌。
钾离子竞争性酸阻滞剂具有弱碱性及亲脂性的临床特点，用药后可在体内酸性环境中质子化，通过静电与氢键相互作用的模式与钾离子亲和性位点竞争性结合，使机体无法完成氢离子与钾离子交换，进而达到抑制胃酸分泌的效果。钾离子竞争性酸阻滞剂可在分泌小管质子泵表面区域大量聚集，对胃酸激活无依赖性，用药后可短时间内提升胃内部PH值，且钾离子可通过细胞浆逐步扩散至分泌小管，通过与高亲和位点的融合可在停药后及时恢复正常酶活性。
5.2沃诺拉赞
沃诺拉赞属于吡咯衍生物，药物制剂无需包衣，在不同PH值范围内均具有较高的溶解度，用药后可在人体需迅速释放有效成分，发挥抑制胃酸的临床效果。与常规钾离子竞争性酸阻滞剂相比，沃诺拉赞具有较高的pKa值，且在近似血液PH值中膜通透性较高，在低PH值中通透性显著降低，药物可长时间稳定聚集与分泌小管内部，进而持续发挥良好的抑制胃酸作用。药代动力学研究表明，沃诺拉赞在人体中吸收迅速，重复用药仅存在轻度药物蓄积作用。沃诺拉赞结合血浆蛋白比例约为80%，用药后可与人体内白蛋白等物质结合，进食对药物吸收及发挥药效无不良影响[7]。沃诺拉赞代谢途径为CYR3A4，可在人体内产生4种代谢产物，用药后可通过尿液排泄，总体不良反应发生率处于较低水平。通过动物实验研究证实，沃诺拉赞用药后吸收迅速，抑制胃酸效果显著优于兰索拉唑，且能够在中性的胃内环境中发挥抑制胃酸作用，药效不受PH等因素的不良影响，并可规避其他种类药物的干扰，具有较高的临床应用价值。
结语：
抑制胃酸分泌类药物作用机理及临床疗效存在显著差异，且药物在人体内代谢途径不同，用药后不良反应发生情况存在个体差异。为提高胃酸相关性疾病的治疗干预效果，临床需依据患者个体情况及药物作用机理合理选择用药方案，并需不断加深药理学研究，以提高抑制胃酸类药物的疗效及用药安全性。
参考文献：
[1]于荷.消化性溃疡联合用药抗菌药物和抑制胃酸分泌药进行治疗的效果与安全性[J].健康大视野,2021(4):87.
[2]李碧桃,何雯,夏本林,等.抗菌药物与抑制胃酸分泌药物联用治疗消化性溃疡临床效果分析[J].健康大视野,2021(5):220.
[3]黄绍君.抗菌药物与抑制胃酸分泌药物联用治疗消化性溃疡的临床效果观察[J].健康必读,2020(11):27.
[4]黄泰山.探讨消化性溃疡联合用药抗菌药物和抑制胃酸分泌药进行治疗的效果与安全性[J].东方药膳,2020(9):57.
[5]郭子寒,杜琼,叶璇,et al.合并使用胃酸抑制药可能会降低吉非替尼疗效:基于单个肿瘤中心的回顾性研究[J].中国药学（英文版）,2020,29(3):192-198.
[6]梁蓓蓓,王瑾,贾雨婷,等.安纳拉唑钠肠溶片在健康受试者中多次给药的药代动力学、药效学和耐受性研究[J]. 中国临床药理学杂志,2021,37(4):447-453.
[7]陈明.内镜下金属夹止血联合胃黏膜肾上腺素治疗溃疡性上消化道出血的疗效及对止血成功率的影响[J].山西医药杂志,2021,50(5):813-815.