程芬、习温瑜、管正红
青岛黄海制药有限责任公司 山东青岛 266101
摘要：随着资本在医药产业上的注入，越来越多新的药品开始被研制出来。另外受到2020年疫病的影响，也使得更多的人把目光集中在了药品的研发及管理上。因此本文试着分析口服固体制剂生产中的风险，并提出了相应的解决对策，以便于相关科研人员在研发过程中少走弯路，以降低人力物力资源的浪费。
关键词：口服药物 风险监管 制剂生产
不同于其他的科研项目开发，口服固体制剂的开发周期较长、项目投入也相对较大，且不可控因素数目也会更加繁多。所以为了保证口服固体制剂的开发，世界卫生组织于2002年起就开始持续颁布了相应的法规指南来降低固体药物的生产风险，以便于对药物的整个生产流程进行相应的风险预估管理。但即便如此，固体口服制剂的生产过程中依然有很多不可控因素急需解决，比如在药物的研发过程中，对其早期处方的管理策略依然是不够完善。
一、传统口服固体制剂生产当中的风险分析
（一）口服固体制剂生产中的风险分析
口服固体制剂生产不同于其他的剂型药品生产，具有涉及物料种类繁多、生产设备繁多、生产环节长、中间体放置、控制项目繁多等特点，所以在生产过程中也会面临各种各样的问题。因为每种药物都存在其特殊的理化性质，所以很难给其固定出一个具体的标准，这也使得药物的生产难度陡增。
1.药物固体混合中原料生产风险分析
在固体药物混合中，原料出现的问题主要集中在以下几个方面：1.原料颗粒不规则，主要结构呈异状结晶体。2.原辅料结构、密度、粒径差异较大，给混合造成困难。3.原料粒径较小，有附着在混合设备上的风险，从而降低混合效率，严重时还将可能影响混合比例。
不过在对应的风险评分当中，其实原料问题并不是很难解决。比如，即便原料结构不规则，但是由于原料本身粒径较小，且对整体结构影响十分有限，若能及时使用适宜的方式进行处理，也能够得到不错的处理效果。另外如果原辅料结构差异较大，则可以采用更换辅料的方式来帮助其成型。不过对于原料粒径较小而容易被设备吸附这个问题，其解决需要进行实验来测定损失比例，以保证固体成品的比例不出现较大的误差而影响到药品本来的药性。由于较难解决，这个问题也成了风险评估当中的重要问题之一[1]。
2.固体制剂混合中的风险分析
比起药品原料问题，固体制剂混合当中出现的问题会更加棘手，因此在风险评定当中也占了较大的比例。本文也尝试着将其列出来，以方便进行对照处理。1.原料与辅料的混合时间及速度研究不充分，出现混合不足或者过混合现象，从而无法达到预期效果。2.原辅料混合次序颠倒，以导致原辅料均匀性不能保证。3.混合时间及混合速度出现误差，从而导致混合反应无法达到预期效果。3.出料方式差异，导致二次分层或混合不均匀。
混合出现的问题一般较为严重，混合时间或者混合速度出现的问题一般会影响到后续产品的均一性。一旦出现问题，基本上需要重新进行实验，以确定原辅料的混合比例、混合时间及速率。而在出料方式以及出料顺序等问题的处理上，只需优化操作流程便可解决[2]。
（二）药品管理中的风险分析
不同于其他物品的管理，口服固体制剂药品的管理通常需要特定的储存条件。如果达不到规定的储存条件，药品就会吸收空气中的水分，进而出现变质并影响药物的本身效果。有些药品如果与空气反应还会产生一些其他理化性质的改变，比如有些药品在与空气进行反应时，能够释放一些特殊气体，从而改变储藏室内部的气压结构，也为之后的存储埋下了隐患。
（三）质量管理中的风险分析
近些年，为了保证药品质量，各大地区都相继开展了药物溯流计划。实际上，这种方式也确实降低了各种假冒伪劣药品的流通。
不过，药物的溯源码主要是通过针对生产批次来进行溯源，但同一批次的药物其本身质量可能有较大的差别。另外在药品的质量管理上，人员的基本素养不够、操作不规范等一系列问题也导致了不规范药品的流出，从而给质量管理造成一定的麻烦[3]。
二、基于口服固体制剂生产的风险监管探究
固体药品制剂的风险监管包括药品生产的方方面面，这也使得其能够在根本上对药物的研发做出预估。所以即便是出现问题，也可以迅速定位到风险存在的部分，以便于第一时间排除风险因素对药品的影响。
（一）药品仿制风险对策
比如当药品原材料影响到原处方的工艺开发时，则可以通过比对多家原材料来进行筛选原辅料并积极调整处方工艺，从而使制剂达到稳定的效果。在原辅料的选择上，应选择已登记进行备案的原辅料供应商。如果未登记，这需要按国家的相关程序进行申报，之后方可登记使用。如果研发过程当中参比制剂并没有办法拿到原样品，则需要考虑拓展相应的购买渠道，尽最大的能力拿到参比制剂原本，以保证后续仿研的进行。如果市场上确实缺少参比制剂的原本，则需要尽早终止仿制计划。因为仿制药不论是在效果上还是经济利益上，都很难比得过原研药品。如果没有十足的把握，并不推荐对其进行仿研[4]。
如果仿制过程中碰到原研药品的工艺专利，则需要及早地对关键专利信息进行规避，以免引起不必要的侵权行为。如果专利工艺无法规避，这需要重新设计实验流程，以自研的形式绕过专利信息的使用。如果关键性辅料的用量、种类、参比不一致时，应对其工艺专利认真分析，以研发出代替工艺。如果风险较大，依旧不建议进行制剂开发，以免造成社会资源的过度浪费。如果专利工艺无法避免，则可以考虑进行推迟上市，以等待专利过期。
（二）落实管理细则，降低管理风险
药品的最终成品质量与其生产过程以及管理体系有着千丝万缕的联系。也是因为这个原因，在药品的管理过程当中，监管人员应该提高自身的监管意识，并定期参与培训以增强自身的监管能力，在监管的过程中尽量做到流程规范、行为规范。另一方面，管理人员还可以定期的向技术人员进行质量教育宣传，以方便在源头处对药品的质量进行提升。另外监管小组可以在监管的过程中利用先进技术对药品的整个流程进行综合分析，以达到动态监控的目的。当药品生产出现问题时，也可以立即对其进行追责，并将其责任到人，以便对问题药物进行回收处理。
（三）提升物料管理的质量
物料管理直接影响到药品的生产效率以及生产安全，是整个药品生产当中最为关键的部分。在物料的选择当中，应选择正规的原料供应商，以保证原料的正规性。在采购原料时，应对原料进行报备处理，并具体到批次和公司，以便于在出现问题时能够第一时间确认问题批次并进行回收处理。在原料的审查过程中，相关检查人员应加强自身的职业素养，熟练掌握每种药品原料的存放和检查原则。比如在面对一些麻醉药品、剧毒品及青霉素等特殊原料时，应时刻牢记其具体理化性质变化，以便于采取高质量的监管措施，从而降低不良事件发生的概率。
（四）企业内部管理
大多数的药物研制并非是国家出面带头，更多是由企业组织的利益活动。所以在药物风险规划当中，企业也应该提高自身的能力。如果药物的研发导致资金链的断裂，则需要企业立即停止对其进行的基金注入，以一种强制性的手段结束项目的开展，从而保证不会出现较大的项目漏洞。另一方面，企业应该为药品开发寻找先进的技术与资金支持，从而方便为药物的研发扫清障碍。
三、结束语
总而言之，口服固体制剂生产不同于其他项目的开展，还需要考虑更多的风险因素，所以也使得企业与监管需要花费更多的精力在药品生产中的风险解决上，以保障药品生产的顺利进行。不过随着技术的进步，越来越多的技术会打破医学制药上的壁垒，也能为未来的制药行业创造出更好地环境。
参考文献：
[1]张平.JMP软件在富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方与工艺优化中的应用[D].浙江工业大学,2019.
[2] 梁超峰，黄韵然汪晓凌,等.延释制剂仿制药品生命周期管理中的一致性评价要点[J].中国药物经济学.2018,(11).36-47.
[3]王笑笑,王君吉,赵源等.质量源于设计(QbD) 理念在脂质体开发中的应用[J].中国医药工业杂志2018,(12).1635-1643001.
[4]梁超峰,江美薇张霖泽.缓控释制剂仿制药的一致性研究重点和策略探讨[J.药学进展.2018.(9).655-667.