程肖霞 邓春敏（通讯作者）
苏州科技城医院 江苏苏州 215153
摘要：恶性肿瘤的形成牵扯到多种因素，是严重威胁人类健康的第二致死原因。而肺癌严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率显著增长。近年来，对微生物的研究越来越多，其在人体健康和疾病治疗的作用被广泛发掘，多项研究结果已经证实益生菌对肿瘤治疗具有一定的抑制作用。肠道微生物能够产生身体必需的代谢产物，以达到肠道的动态平衡，调节肠道上皮细胞或免疫系统。因此，肠道的某些特定微生物可以增强肿瘤免疫治疗的效果，对接受化疗和放疗的癌症患者的菌群失调带来改善作用。
关键词：肠道微生物；肺癌；免疫治疗
人类与癌症的博弈是一场持久战。从传统的化疗、放射治疗，到目前的免疫治疗法，肿瘤专家不断地进行研究探索，对治疗方法进行革新和完善，以寻求更多治疗手段上的突破。当前，根据众多专家的深入研究，提出了另一种对肿瘤治疗颇有成效的治疗方法——肠道微生物疗法。癌症免疫疗法可以释放人体的免疫系统对抗癌症，而癌症病人肠道中的微生物可能会影响这些治疗的结果，为研究改善癌症免疫疗法的疗效开辟了一条新途径。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤，从而达到保护作用。本文对肠道微生物与肺癌免疫治疗的相关性进行研究，做一简单综述。
一、当前癌症治疗的现状
近年来，肺癌的发病率和死亡率逐年加速增长，居世界首位。它是国内恶性肿瘤死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌如腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌约占80％。早期肺癌没有明显症状，被发现时已处于晚期，并且没有手术机会。传统和其他综合疗法，例如放射疗法、化学疗法和靶向疗法，可以显着延长患者的生存时间。常规化疗的中位生存时间为6-8个月。所有靶向疗法在一段时间后似乎均具有抗药性，晚期癌症患者的预后表现仍然不能令人满意。随着近年来免疫疗法的飞速发展，许多临床研究已经证实免疫疗法对晚期肺癌患者的预后可以起到一定的改善作用。
微生物生态在人类健康和疾病中起着至关重要的作用，人体内有着数以万计的细菌、真菌、古细胞、原生生物和病毒等微生物，这些微生物对人体的代谢、炎症、免疫等起着生理影响作用，与上皮细胞和基质细胞相互作用，发挥着重要的调节功能。肠道微生物能够调节上皮组织的屏障功能，维持粘膜免疫系统的稳定，预防病原体感染，调节新陈代谢等。肠道微生物组、免疫细胞和粘膜屏障共同筑成了肠道上皮的稳态，是人体健康的重要防线之一。研究表明，肠道微生物可以通过提高宿主的免疫力来对癌症治疗产生影响，若是肠道微生物群的变化或者缺失，会使免疫疗法的效果受到阻碍，为微生物组与癌症治疗建立了一定的联系。
二、肠道微生物
肠道和皮肤微生物群是人体微生物群的主要组成部分，最近的发现表明，身体中的其它微生物种群，如肺，在保持组织稳态方面非常重要，可能导致哮喘、慢性阻塞性肺病或肺癌等疾病。肺传统上被认为是无菌空间，然而它们经常暴露在微生物中，因为下呼吸道在健康和患病状态下都充满了不同的细菌群落。肺部共生微生物群通过树突状细胞、调节性T细胞（Treg）募集减少肺部炎症，调节免疫耐受。其它常驻免疫细胞，如巨噬细胞、固有淋巴细胞(ILCs)和T细胞亚群，通过阻止致病微生物过度繁殖和产生大量代谢产物来调节局部炎症反应。肺部微生物菌群失调可通过诱导免疫反应失调而导致癌症的发展，免疫失调的特征是炎症细胞的过度活化。炎症通过激活细胞增殖途径以及诱导氧自由基和遗传突变诱导细胞恶性转化和癌症。
根据相关研究，接受免疫检查点抑制剂治疗并发生免疫相关毒性的患者除了可能获得更大的治疗益处外，还具有不同的肠道微生物群组成。在多项研究中探索了伴随抗生素使用(在抗生素治疗之前、期间或之后)相关的生物失调可能影响ICI疗效。
与未接受抗生素治疗的患者相比，在ICI治疗期间接受抗生素治疗的非小细胞肺癌患者的无进展生存率和总生存率显著降低。考虑到抗生素的使用可能与更严重的疾病有关，因此在研究抗生素和ICI疗效之间的相关性时，这可能是一个混淆因素。尽管大多数研究都集中在肠道菌群上，但预计抗生素也可能影响肺菌群，从而改变ICI对肺癌患者的抗肿瘤作用。
三、肠道微生物与癌症的相关性
2013年，美国家癌症研究所Romina Goldszmid和 Giorgio Trinchieri就发现，在癌症治疗前一旦以重剂量抗生素处理患癌老鼠，或者是以无菌的患癌小鼠为模型，则免疫治疗或铂类药物的治疗效果明显变差。同年，法国国家健康与医学研究院的 Laurence Zitvogel研究团队同样以长期接受化疗的患癌老鼠为研究对象，人为干扰老鼠微生物平衡后，得到了癌症治疗效果降低的类似结果。显然，微生物与癌症治疗之间的桥梁在于免疫系统，肠道微生物（至少在老鼠体内）可显著影响免疫系统对付癌症的能力，而抗癌药物只有在拥有正常肠道微生物的生物体内才能更有效地驾驭个体的抗肿瘤免疫力。
据估计，多达三分之一的人类癌症与慢性炎症有关。肠道微生物与人体免疫细胞之间存在一个动态平衡的相互作用网，肠道菌群一旦失衡，在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化，就会引起一系列炎症反应及免疫系统疾病，甚至导致癌症的发生。例如，具核梭杆菌会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用，形成恶性肿瘤；类杆菌在肠内的增加具有致癌作用，研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高；肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺，胰腺癌的胰腺细菌数量是正常人的1000倍，这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效。
四、肠道微生物与肺癌免疫系统的相关性
肠道微生物可以通过不同的机制影响肺部免疫功能。可能通过与病原体相关的分子模式进行连接，例如脂多糖(LPS)，它可以刺激toll-like样受体并激活调节炎症和先天免疫系统反应的基因。此外，它们会促进T淋巴细胞的启动和各种调节细胞因子(IL-10、TGF-β、IFNγ和IL-6)的产生。T细胞通过CCR4或CCR6获得启动迁移到呼吸粘膜的定位分子，从而促进保护性和抗炎性反应。细菌代谢碳水化合物产生的代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)，通过抑制组蛋白脱乙酰基酶、甲基化、细胞因子和趋化因子的产生以及细胞分化、增殖和凋亡来改变基因表达。肠道生物失调导致肠道免疫稳态紊乱，有利于炎症过程甚至肿瘤过程的发展。上皮屏障（如肠道和呼吸道）的渗透性与管腔内容物和微生物群的相互作用密切相关。肠道通透性增加导致抗原侵入到固有层和血流中，从而促进局部和全身炎性免疫反应，从而增强上皮屏障丧失，并影响远处器官和组织。
综上所述，肿瘤免疫疗法的加速发展，极大程度地推动了人们征服癌症的步伐。而肠道微生物作为人类的“第二基因组”，其结构、组成和状态均与宿主健康息息相关。越来越多的证据表明，肠道微生物区系在影响肿瘤发生和癌细胞对治疗药物的反应方面具有重要作用。微生物区系对癌症的显著影响推动了操纵微生物区系来预防和治疗癌症的努力，不断增加关于癌症宿主-微生物生态系统的知识，将有助于扩大精确癌症治疗的前沿，改善患者生活质量。
参考文献：
[1]非小细胞肺癌免疫治疗进展[J]. 陈闽江,王孟昭.??国际呼吸杂志.?2016(18)
[2]晚期非小细胞肺癌化疗联合免疫治疗进展[J]. 王新,姜达.??中国肿瘤临床.?2018(24)
[3]免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者中的应用[J]. 雷晓彤.??抗癌之窗.?2019(03)
作者简介：程肖霞，女，1990.02.06，汉族，河南省周口市，硕士，初级技师，研究方向微生物（或免疫、生化 ）