方炫鸿
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摘要：神经退行性疾病、脑损伤与氧化应激关系密切。PARK7基因编码一种被称为DJ-1的保守蛋白。DJ-1在大脑中主要分布于神经元和胶质细胞的细胞核和细胞质里。DJ-1最突出的功能是防止氧化应激，而由氧化应激产生的自由基是一些神经相关疾病的共同特征之一。氧化应激在神经退行性疾病发病机理中的关键作用与DJ-1等蛋白和通路密切相关。在这篇综述中，将基于DJ-1蛋白的功能对其在神经相关疾病中的作用机制进行分类概述。
关键词：DJ-1；神经退行性疾病；脑损伤
1DJ-1蛋白概述
人DJ-1基因位于1号染色体上的1p36.23处, 由189个氨基酸残基构成，全长24 kb, 是一种小蛋白质，分子量约为20kD，隶属于DJ-1 / ThiJ / PfpI超家族。研究表明，DJ-1是一种细胞保护性蛋白，在受到各种病理刺激的情况下可被激活[1]。根据细胞类型调节细胞过程，并作为细胞外刺激反应中细胞生存或细胞死亡的决定因素。
2 DJ-1与神经退行性疾病的相关性
2.1 DJ-1与帕金森病
PD常以运动迟缓、静止性震颤、植物神经功能紊乱以及肌强直等为主要临床表现[2]。细胞外信号调节激酶(ERK1/2)通路是一种经典的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联，可调节细胞增殖、生长、自噬和分化。多项研究表明DJ-1激活ERK1/2，这一现象有助于DJ-1在保护细胞免受氧化损伤和调节基因转录方面发挥许多作用。DJ-1被描述为细胞氧化应激的传感器。当产生压力时，DJ-1被氧化并随后转移到线粒体中。最近发现，红细胞中氧化的DJ-1可用作PD鉴别诊断的生物标志物。
2.2 DJ-1与阿尔兹海默病
AD是最常见的与认知障碍有关的神经退行性疾病，表现为记忆力逐渐减退以及随后的心理和行为功能受损。有学者[3]试图探究DJ-1在AD模型小鼠中是否发挥抗氧化剂的作用。结果表明，对APP/PS1模型小鼠连续腹腔注射DJ-1复方B化合物（DJ-1的调节剂，与DJ-1相互作用，在帕金森病模型中产生抗氧化和神经保护反应）50-60天，可改善APP/PS1小鼠的空间记忆，此外，复方B化合物可减少海马内Aβ的沉积。以上结果提示，DJ-1可作为将来AD病理机制研究与药物干预治疗的新靶点。
2.3 DJ-1与亨廷顿舞蹈病
亨廷顿舞蹈病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，是发达国家中最常见的单基因神经退行性疾病和最常见的遗传性痴呆，通常在中年发作，其特征是进行性运动，行为和认知能力下降，直至死亡。Muhammad U Sajjad[4]等研究发现，DJ-1的过表达在体内对酵母和果蝇的神经退行性变具有保护作用。在试管实验和细胞模型中，DJ-1蛋白直接与亨廷顿蛋白外显子1（httEx1）的扩展片段相互作用，并以对氧化敏感的方式加速了聚谷氨酰胺的聚集和毒性。该发现清楚地将DJ-1确立为HD的潜在治疗靶标。
3 DJ-1与脑损伤的相关性
有国内学者发现[5]在脑梗死患者血清中DJ-1蛋白水平明显升高, 并且部分患者发病12 h, 已有明显神经症状及体征时, 影像学未见明显异常。DJ-1在星形胶质细胞介导的神经保护中的作用机制可能涉及调节缺血/再灌注损伤后Nrf2 / ARE途径以增加谷胱甘肽（GSH）的水平，而GSH可以酶或非酶促方式清除ROS，从而对神经元发挥保护作用。以上结果提示DJ-1是治疗缺氧缺血脑损伤的一个重要靶标[6]。
4 讨论
DJ-1蛋白在哺乳动物体内表达广泛，具有多种生物学功能，与神经退行性疾病息息相关。近年来，研究报道显示DJ-1和DJ-1靶向分子/化合物在治疗多种神经再生障碍方面的疗效，尽管这种治疗作用的详细机制有待进一步研究证实。现如今，有关DJ-1作用于PD以外的神经退行性疾病中的作用研究报道还很少，但随着对DJ-1研究的深入，可以加深人们对神经退行性疾病的认识。除此之外，加深对DJ-1的功能和它在各种神经退行性疾病中的认识有助于发现这些疾病更好的治疗方法。DJ-1和DJ-1靶向分子/化合物由于其多种功能或将成为各种神经退行性疾病的治疗靶标。
参考文献
[1] 李梦莘,杜小正,王金海,郑欣,张枫帆,王一心,乔翔.DJ-1蛋白在缺血性中风发病中的作用研究进展[J].神经解剖学杂志,2020,36(01):103-106.
[2] 黄楚欣,秦利霞,张海南.DJ-1的结构和功能及其在帕金森病发病机制中的作用[J].中南大学学报(医学版),2019,44(01):105-111.
[3] Hijioka M, Inden M, Yanagisawa D, Kitamura Y[J]. DJ-1/PARK7: A New Therapeutic Target for Neurodegenerative Disorders. Biol Pharm Bull. 2017;40(5):548-552.
[4] Sajjad MU, Green EW, Miller-Fleming L, et al. DJ-1 modulates aggregation and pathogenesis in models of Huntington's disease[J]. Hum Mol Genet. 2014;23(3):755-766.
[5] 刘萍, 崔桂萍, 陆卉.DJ-1对脑梗死患者早期诊断价值的研究[J].中华老年心脑血管病杂志, 2011, 13:814-816.
[6] 方浩,杨晶,张帆,丛林海,杨一兵,汤勇.DJ-1研究相关进展及展望[J].中国医学文摘(耳鼻咽喉科学),2019,34(02):125-127.