张慢慢
成都体育学院，四川省成都市 610041
摘 要目的：阿尔茨海默症是一种中枢神经系统退行性疾病，多发于老年人。其致病机理主要有A-β毒性学说、线粒体功能改变、tau蛋白、中间神经元及网络异常、基因突变、突触损伤、趋化因子等，但其主要致病机理至今仍不清楚。结果：目前有很多资料支持AD上述发病机制，其发病机制可能涉及多个理论、分子信号通路，主要包括A-β、tau蛋白和突触异常，各个机制之间共同推动神经元的变性。结论：本文综述了AD发病机制的研究进展。将来的研究需要充分揭示其多种发病机制之间的联系，为治疗阿尔茨海默病提供理论依据。
关键词：阿尔茨海默症;β-淀粉样蛋白;神经原纤维缠结;机制
目前随着社会老龄化的发展，阿尔茨海默症的发病率也在逐年增加，成为威胁老年人健康的又一重大危险因素。据统计，全球阿尔茨海默症患者在2020年已达到5000多万，预计2030年患者将增加到6570万，2050年更会超过一亿人口[1]。阿尔茨海默症患者主要特征有记忆丧失、语言表达能力下降、行动执行能力丧失，最后导致患者死亡[2]。阿尔茨海默症主要生理表现有β-淀粉样蛋白沉积、老年斑的形成及神经纤维节的缠绕。目前关于阿尔茨海默症的发病机制主要有A-β毒性学说、线粒体功能改变、tau蛋白趋化因子等。但其主要发病机制尚不清楚，需进一步研究。
1、A-β毒性学说
神经元产生β-淀粉样蛋白（Aβ），进入血液和脑脊液，由于Aβ的机体清除机制，Aβ在生理上不会产生沉积。但可溶性A-β寡聚体的累积仍可破坏突触连接，产生神经毒性。病理情况下，Aβ的产生与清除速率失衡可导致其沉降，造成tau蛋白中毒从而导致AD发生。
如今越来越多的人对此提出了质疑，在解剖死后认知正常老年人脑内发现仍有大量β-淀粉样蛋白沉积[3], 约有1/3健康老年人大脑中都含有大量的β-淀粉样蛋白，导致一些神经炎性斑块的形成，但并无AD其他的症状表现。目前试图通过干预晚期糖基化终产物受体调控β-淀粉样蛋白运输[4]、阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成等途径来抑制阿尔茨海默症均未取得成功。Aβ 是AD的发生的原因还是其病理结果标志物无从得知，β淀粉样蛋白神经炎性斑块、β-淀粉样蛋白聚集既不是AD和神经元丢失临床症状改变的充分条件, 也不是必要条件。
2、Tau蛋白的异常聚集
NFTs是AD的重要病理标志物，由过度磷酸化的tau蛋白和成对的螺旋丝聚集而成。tau蛋白过度磷酸化的原因有：一、磷酸酶活性降低，二、脑中缺乏葡萄糖可通过介导p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的信号途径使tau过度磷酸化。研究[5]表明无色亚甲蓝即tau蛋白抑制剂不能显著改善轻中度AD患者的认知功能障碍，药物LMTM的三期临床试验也都没有获得成果。
3、突触损伤
阿尔茨海默症的关键特征是突触的减少和可塑性的改变，特定部位海马突触下降的程度与AD患者认知功能减退的相关性最高，对长时程增强(LTP)学习记忆起着重要的作用。
AD发生的可能机制有N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活导致突触损伤, 突触可塑性和长时程增强与N-甲基-D-天冬氨酸受体都有关系，β寡聚体通过7nAChR促进星形胶质细胞释放谷氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸受体被激活，抑制ERK信号通路，最终抑制长时程增强[6]。
4、线粒体功能的改变
神经元是高度依赖线粒体氧化磷酸化能量的细胞。因此，线粒体功能的改变与老年性AD的发生密切相关。Aβ过度沉积、tau蛋白异常磷酸化造成线粒体的损伤，具体包括线粒体动力学损伤、线粒体基础代谢障碍、线粒体轴突运输障碍，从而使线粒体分裂融合失衡、ROS生成增加、ETC电子传递障碍、突触传递、信息交流障碍，最终造成阿尔茨海默症。线粒体NADH脱氢酶亚单位1基因的5mC水平随着基因表达的上调而略有升高，表明线粒体DNAD环区甲基化模式和编码基因的改变可能造成临床症状的改变与AD的发生[7]。虽然有许多miRNA参与多种表达调控介导的β位点裂解酶1等基因介导的AD病理改变，导致AD的发生和发展。但是线粒体miRNAs与AD病理的改变和临床表现的关系尚未见报道，但两者相互作用及其机制的研究仍在继续[8]。
5、神经炎症
越来越多的研究发现，神经炎症参与了AD的发生发展。AD患者和动物模型表现出小胶质细胞和AS的过度激活，引起神经炎症，导致神经元死亡。抑制小胶质细胞的活性可减少A-β斑块的生成。在阿尔茨海默病中，AS的激活和萎缩同时存在。在早期AD小鼠模型中，形式上AS表现为萎缩，树突的分支减少、体积收缩，最终导致AD患者认知功能的恶化[10]。被AS吞噬的Aβ存在于细胞内，形成有毒力的Aβ片段，使溶酶体失活，Aβ片段以胞吐方式被释放进入脑组织，从而诱导大脑皮层神经元凋亡[9]。细胞外积累的Aβ可诱导AS的激活，激活的AS主要分布在AD小鼠脑内的海马区、内嗅觉和前额叶皮质[10]，这一发现与内嗅皮层和前额叶皮质最易损伤的情况一致。细胞外积聚的 DNA可诱导AS的激活，激活的AS主要分布在海马区、内嗅觉和前额叶皮质[10]，与内嗅觉皮质和前额叶皮质的功能失活相一致，从而诱导了大脑皮层神经元的凋亡。
总结
AD的发病机制目前主要有A-β毒性学说、tau蛋白、基因突变、突触损伤、中间神经元和网络异常、线粒体功能改变、趋化因子等，其发病机制可能涉及多个理论，可见AD的发病机制非常复杂，涉及A-β、tau蛋白、突触异常等多个分子信号通路，各机制之间的相互关系对神经元变性都有推动作用。未来的研究需要充分揭示多种发病机制之间的联系，对多条信号通路进行阻断等。目前，对AD的预防和治疗的研究仍在进行中。
参考文献
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