唐玲琍 安静 高丽君 黄文婉 吕晨
北京市海淀区妇幼保健院 北京市 100080
摘要
乳腺癌是全世界妇女中最常见的癌症之一，也是导致女性死亡的主要原因。乳腺癌的发展是一个涉及多种细胞类型的多步骤过程，早期诊断乳腺癌是预防乳腺癌的最佳方法之一。在所有恶性疾病中，乳腺癌被认为是绝经后妇女死亡的主要原因之一，占所有癌症死亡人数的23%。本文就乳腺癌的危险因素、乳腺癌的流行病学、乳腺癌的发病机制、诊断性调查和治疗，包括化疗、手术、靶向治疗、激素替代治疗、放射治疗、辅助治疗、基因治疗等方面进行综述。
关键词：乳腺癌，发病机制，危险因素，预防措施，基因治疗
导言
有很多危险因素，如性别、年龄、雌激素、家族史、基因突变和不健康的生活方式等[1]。女性的发病率是男性的100倍。[2]。乳腺癌主要发生在肥胖，抑郁症妇女。母乳喂养可以降低患乳腺癌的风险[78]。进入绝经期的妇女卵巢就会停止分泌雌性激素，但是肥胖女性中，脂肪组织可以提供雌激素，这就增加了绝经后肥胖妇女患乳腺癌的风险。维生素D缺乏和缺乏阳光照射被认为是乳腺癌的重要原因。81]。有卵巢癌、子宫内膜癌或结肠癌病史的患者患乳腺癌的风险增加1-2倍。84]。在此，我们将重点研究近年来乳腺癌的发病机制、相关基因、危险因素及预防措施。
病机
乳腺肿瘤通常从导管增生开始，在不断受到各种致癌因子的刺激后发展为良性肿瘤甚至转移癌。肿瘤微环境在乳腺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。巨噬细胞可产生致突变性炎症微环境，促进血管生成，使癌细胞逃避免疫排斥反应。[3]。近年来，肿瘤内的一种新的恶性细胞被称为肿瘤干细胞(CSCs)，它与肿瘤的发生、逃逸和复发有关。
乳腺癌相关基因
BRCA 1和BRCA 2
乳腺癌相关基因BRCA 1和BRCA 2是两个著名的乳腺癌风险的抑癌基因。这两种都含有类似的生物活性，例如DNA损伤修复，而且，在它们的变异类型中，它们都会增加乳腺癌和其他卵巢癌的危险。
HER 2
人表皮生长因子受体2，是乳腺癌重要的癌基因，表达HER 2基因的激活主要是通过基因的扩增和重排。HER 2蛋白是酪氨酸激酶家族的表皮生长因子受体(EGFR)，与其他配体结合的EGFR家族成员形成异二聚体，从而激活下游信号通路。HER 2在约20%的原发性乳腺癌中过表达。
表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(EGFR)蛋白是酪氨酸激酶家族的一种细胞表面糖蛋白，其作用机制是促进细胞增殖、细胞侵袭、血管生成和保护细胞免受凋亡。[5]EGFR在30%以上的炎症性乳腺癌(IBC)中过表达，IBC是一种非常具有侵袭性的乳腺癌亚型。半数以上以雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和her 2扩增缺失为特征的三阴性乳腺癌(Tnbc)也有EGFR过表达。因此，靶向EGFR通路可能是治疗这些恶性肿瘤的一种很有前途的方法。
C-Myc
C-myc在乳腺癌高级别浸润期高表达，而在良性组织中未检测到c-myc扩增。
其他相关基因
RAS
RAS基因属于三磷酸鸟苷结合蛋白(Gtp)超家族。尽管RAS蛋白的突变在乳腺癌中很少发生(<5%)，但在良、恶性乳腺组织中促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和凋亡。在原发性和晚期乳腺癌患者中均有过表达，提示预后不良。非典型性或有异型性的良性肿瘤和增生性病变可增加患乳腺癌的风险[85]。
老化
乳腺癌的发病率与年龄的增长密切相关，50岁以上妇女的乳腺癌发病率较高，对于40岁或40岁以上的妇女，有必要提前进行乳房X线检查。
家族史
近四分之一的乳腺癌病例与家族史有关。尤其是携带BRCA 1或BRCA 2基因的女性患乳腺癌的可能性较大。一级亲属高危型显着于二级亲属。有乳腺癌家族史的妇女患乳腺癌的终生风险约为20-25%或更高。
生殖因素
初潮早、更年期晚、初次妊娠年龄晚、孕产率低等生殖因素会增加乳腺癌的发生风险。
更年期每推迟一年，患乳腺癌的风险就会增加3%。每推迟一年月经初潮或增加一次分娩，患乳腺癌的风险分别降低5%或10%[7]。
雌激素
内源性雌激素和外源性雌激素都与乳腺癌的风险有关。内源性雌激素通常由绝经前妇女的卵巢产生，卵巢切除可以降低患乳腺癌的风险[8]。外源性雌激素的主要来源是口服避孕药和激素替代疗法(HRT)。口服避孕药不会增加停止使用10年以上的妇女患乳腺癌的风险。HRT涉及到对更年期或绝经后妇女使用外源性雌激素或其他激素。许多研究表明，HRT的使用会增加乳腺癌的风险。
生活方式
过量饮酒和脂肪的摄入，会增加患乳腺癌的风险。饮酒可以提高血液中雌激素相关激素的水平，并触发雌激素受体通路。一项研究显示每天摄入35-44克酒精可使患乳腺癌的风险增加32%，而每天增加10克酒精的乳腺癌死亡率（RR）增加7.1%[9]。过多的脂肪摄入尤其是饱和脂肪，和低纤维素饮食与乳腺癌患者的死亡率(RR=1.3)和不良预后有关。尽管吸烟与乳腺癌风险之间的关系仍有争议，但在非哺乳期妇女的乳腺液中已经检测到香烟烟雾所致的诱变剂。吸烟和饮酒的女性患乳腺癌的风险也较高(RR=1.54)[10]。尤其烟龄越小患乳腺癌的风险更高。
预防措施
肿瘤转移导致90%以上的癌症死亡。87。诊断为原发肿瘤的乳腺癌或早期转移，可以通过手术切除乳腺肿瘤，并进行有效的化疗。乳腺X线摄影是一种利用低能量X射线获得高分辨率乳腺图像的有效筛选方法。MRI是另一个广泛应用的乳腺癌筛查工具。对于高危妇女，尤其是浸润性导管癌的诊断，其敏感性高于乳腺X线平片[11]。与乳腺X线检查相比，MRI不受乳腺密度的影响，在隐匿性原发性乳腺癌、腋窝淋巴结转移、新辅助化疗后残留肿瘤或其他小肿瘤的发现等方面具有优势。先进的MRI扫描仪可以测量小到0.5毫米的组织。
化学预防
对化疗的经典定义是“使用药物或天然药物来抑制浸润性乳腺癌的发展，方法是阻断引起癌变的DNA损伤，或阻止或逆转已经发生这种损害的癌前细胞的进展”[12]。雌激素受体是化疗的主要靶点，因为超过70%的乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
结论
近十年来，肿瘤微环境和乳腺干细胞被认为是乳腺肿瘤发生的重要因素。乳腺癌是一种可预防的疾病，例如每年进行超声检查，乳房X光检查或每天使用化学药物。乳房自我检查可能是一种简单、经济和积极的预防乳腺癌的方法。有乳腺癌家族史的可以做DNA测序，对遗传性癌症易感基因进行筛查，比如BRCA 1或BRCA 2。可以避免环境因素，如外源性雌激素摄入、酗酒和过量饮食脂肪摄入，以尽量减少乳腺癌的风险。虽然老化、生殖等风险因素是不可避免的，但应及早采取措施降低风险。体力活动的妇女患乳腺癌的平均风险比不太活跃的妇女低25%。[15]数字乳腺摄影对50岁以下乳腺致密的围绝经期妇女具有较好的诊断性能。乳腺超声检查是乳腺X线和MRI的一种常用辅助技术。
总之，减少危险因素和采取化学预防措施是预防乳腺癌的两项主要措施。随着测序技术的进步，个体基因组测序可能成为评估乳腺癌风险的有力方法。
参考文献
1.Matsuno RK，Pagano is，Maskarinec G，Issell BF，Gotay CC.补充和替代药物使用与乳腺癌预后：四项基于人群的乳腺癌幸存者研究的综合分析。J妇女保健(Larchmt)2012;21:1252–1258.
2.作者声明：by L.乳腺癌诊断前后的辅助和替代治疗应用：路径研究。乳腺癌治疗。2009;117:653–665.
3.Stevanovic A，Lee P，Wilcken N.转移性乳腺癌。Aust Fam Phys.2006;35:309–311.
4.Mateo A、Pezzi T、Sundermeyer M、Kelley C、Klimberg V、Pezzi C化疗可显著提高T1c-T2N0M0型髓样癌患者的生存率。安·苏格·翁科。2017;24:1050–1056.
5.书名/责任者：by L.生殖因素与老年乳腺癌的风险：挪威一项队列研究。乳腺癌治疗。2013;139:237–243.
6.[2]Dabiri S，Moeini Aghtaei M，Shahryari J.Maspin基因在乳腺浸润性导管癌中的表达伊朗病理学杂志。2016;11:104–111.