宋锦渲
川北医学院 四川南充 637000
摘要 食管腺癌(EAC)是世界上最致命的实体恶性肿瘤之一，生存率较差。我们的目的是建立一个免疫相关基因对(IRGPs)预后签名预测患者的生存，并为个性化治疗或免疫治疗提供准确的靶点。我们从TCGA数据库中提取EAC数据。在单因素COX筛选后，我们使用Lasso-COX回归模型构建了17个IRGPs的签名。该特征能准确预测EAC患者的总生存期，是EAC患者的独立预后因素。我们探讨了化疗联合免疫治疗在高危组和低危组之间的临床效益。总之，我们的签名可以预测EAC患者的预后，并为探索哪些患者可能受益于化疗联合免疫治疗提供潜在的指导。
关键词：食管癌，免疫治疗，预测模型
食管腺癌在西方国家和发展中国家的发病率在过去的50年里有了显著的增长。目前美国每年有1-3万人受到感染。尽管在监测和治疗方面取得了进步，但该病例的5年生存率是所有癌症中最低的。即使在今天，EAC仍然是一种毁灭性的胃肠道恶性肿瘤，由于约95%的EAC患者最初表现为吞咽困难，其5年生存率低于20%。通常发生在治疗前肿瘤变大，食道堵塞，EAC发展到晚期5期。目前，EAC的诊断和预后取决于疾病的临床分期、组织学类型、肿瘤部位、饮食习惯和遗传因素。然而，EAC早期的临床症状和病理分期价值不大，由于其异质性，其临床结局高度不确定。此外，EAC的分子机制尚未被揭示。因此，识别EAC的潜在生物标志物或治疗靶点是很重要的。
基因生物标志物已逐渐成为一种广泛且更经济有效的预测EAC患者预后的方法。基因表达谱揭示了炎症的存在，这对于研究与肿瘤生存相关的预后生物标志物具有重要意义。值得注意的是，EAC预后随基因改变而恶化。同样，全基因组测序研究也表明EAC患者的基因图谱与正常人不同。研究人员已经认识到基因表达谱在癌症发展分析中发挥着极其不可替代的作用，这可能导致EAC 存活率较低。然而，由于肿瘤的异质性，单基因生物标志物在预测预后方面的价值有限。因此，由多个基因组成的基因标记成为更好的选择，有必要在EAC患者中识别有效、稳健的联合生物标志物。
目前，免疫治疗和靶向治疗有着广泛的应用，已成为提高EAC患者生存率的重要途径。与传统治疗相比，免疫治疗并不针对癌细胞，而是针对一些免疫检查点，包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性死亡1 (PD-1)。然而，一些患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)不敏感。肿瘤免疫治疗的最大挑战是识别预后模型，以确定治疗效果和指导疾病的治疗。因此，寻找有效的预测患者免疫治疗敏感性的生物标志物对于EAC的个体化治疗具有重要意义。有研究报道免疫相关基因(immune related genes, IRGs)不仅与免疫治疗应答相关，还与患者的预后相关。例如，Bu等人基于18个IRGPs识别并验证了胰腺癌个体化预后特征。Li等人发现了一种新的用于骨肉瘤风险分层和生存预后的IRGPs。Zhang等人使用免疫评分预测头颈部鳞状细胞癌患者的生存率。虽然有很多研究探讨了IRGPs与患者预后的关系，但基于表达谱数据的IRGPs在ECA中尚未建立预后标志物。因此，必须建立由IRGPs组成的可靠的EAC预后模型，这显示了临床应用价值。
除了基因组特征外，肿瘤微环境(TME)代表了有前途的预测和预后生物标志物候选。TME在癌症的发生、进展、治疗反应和临床反应中起着关键作用。随着研究的深入，报道的TME中浸润性免疫细胞的类型和密度可以调节肿瘤细胞诱导宿主免疫应答，显著影响肿瘤的发展。
肿瘤浸润性免疫细胞包括B细胞、巨噬细胞、效应T细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、幼稚和记忆淋巴细胞和树突状细胞。EAC患者不同的浸润性免疫细胞将以不同的方式与肿瘤细胞相互作用以抵抗治疗。因此，综合分析预后特征和浸润免疫细胞对预测患者预后和免疫治疗反应具有重要意义。
在本研究中，我们整合了来自TCGA的基因表达数据集和来自Immunology Database和Analysis Portal数据库的免疫基因数据，以验证生存相关的IRGPs并构建EAC免疫预后特征。随后，我们验证了预后特征在不同临床参数影响下的临床价值。考虑到与预后特征相关的TME可能参与了新的生物标志物的开发，我们进一步讨论了已识别的预后特征与免疫细胞浸润之间的相关性，并验证了免疫风险模型定义的风险组之间免疫细胞亚型的差异。本研究表明，免疫预后模型可作为预测患者生存的一种新的生物标志物，为在免疫治疗时代改善EAC患者预后开辟了新的前景。
因此，我们试图为EAC患者设计一种化疗联合免疫治疗的个性化模型。越来越多的证据表明，全面了解EAC不仅需要关注肿瘤细胞，还需要关注肿瘤微环境。进一步研究免疫信号与EAC发生、发展之间的关系，将有助于开发新的特异性靶向治疗策略，特别是联合治疗，具有很大的潜力。在以往的研究中，IRGPS在预测晚期恶性肿瘤的预后和个体化多重治疗中发挥了重要作用。因此，有必要建立基于IRGPS的签名，以确定未来EAC的个性化治疗。可靠的预后生物标志物不仅可以识别预后差的患者，还可以筛选出可能受益于化疗联合免疫治疗的患者。因此，它们具有更直接的临床意义。
我们的结果显示，两组之间的生物过程和免疫浸润的差异。KEGG功能富集分析结果显示，错配修复和碱基切除修复通路在高危组中富集最显著。错配修复途径有利于保持基因组的稳定性，减少自发突变。这与以往获得的结果一致。进一步说明了EAC高危人群免疫治疗效果不佳。此外，我们发现肠道免疫网络对IgA产生途径的富集在低风险组最为明显。肠是人体最大的淋巴组织。肠道免疫的一个显著特征是它能够产生大量的非炎症性免疫球蛋白A (IgA)抗体，作为对抗微生物的第一道防线。研究表明，HLA-DRB1的表达与肠道免疫网络中IgA产生途径有关。同时，在HLA基因与风险评分的相关性分析中，结果也显示HLA- drb1在低风险组高表达。ImmuneSigDB的结果显示，许多免疫相关细胞类型在低风险组中富集。从这个角度来看，低风险组的患者也更有可能从免疫治疗中获益。它有力地解释了该模型在识别高风险和低风险方面的有效性。应该承认，我们的研究仍然有一些局限性。首先，关于免疫治疗在EAC患者中的疗效尚未得到证实的结论，需要进一步的研究来验证我们的结果。那么，虽然我们构建的签名在预测免疫治疗和预后方面具有优异的性能，但它仍是当前免疫治疗领域的冰山一角，还需要大量的研究来丰富和完善。
总之，IRGPs是一种很有前途的免疫相关预后生物标志物。IRGPs分组有助于区分免疫和分子特征并预测患者预后。IRGPs可能是免疫治疗的一个潜在预后指标。这可能会开启EAC免疫治疗的新篇章。
参考文献
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