孙飞1 龚汉明2通讯 马继敏1 耿明珠1
云南新昆华医院 云南昆明 650301
云南省第一人民医院 云南昆明 650032
摘要： 目的 报道1例复方磺胺磺胺甲噁唑片导致患者口腔黏膜溃疡及血小板减少的病例分析，并提出了一引起建议。 方法 通过对相关的文献进行查阅及对不良反应相关性进行深入的分析，给予患者进行治疗，该患者在出现口腔黏膜溃疡及血小板减少时使用的药物有头孢哌酮舒巴坦、吸入用布地奈德混悬液、氨溴索注射液、复方磺胺磺胺甲噁唑片。 结果 布地奈德混悬液和氨溴索注射液未有口腔黏膜溃疡及血小板减少不良反应。患者入院前已经运用已使用头孢哌酮舒巴坦10天，未发生不良反应,说明该患者口腔黏膜溃疡、血小板减少可能为复方磺胺磺胺甲噁唑所致。该患者因痰培养出嗜麦芽假单胞菌使用复方磺胺甲噁唑5天，出现口腔大面积溃疡及血小板减少，故存在时间关联性，通过不良反应相关性分析，该病例复方磺胺甲噁唑致口腔黏膜溃疡及血小板减少不良反应关联等级为“很可能”。 结论 应注意复方磺胺甲噁唑引起口腔黏膜溃疡及血小板减少，尤其是老年人或肾功能减退者。
关键词 复方磺胺甲噁唑；口腔，黏膜溃疡；血小板减少；不良反应
基金项目 安宁市2020年“螳川人才培育”人才工作项目 （安人才办【2020】6号）
One Case Of Oral exfoliative dermatitis and Thrombocytopenia caused by Compound Sulfamethoxazole
Abstract: Objective To report a case of oral mucosal ulcer and thrombocytopenia caused by compound sulfamethoxazole tablets, and to put forward a suggestion. Method based on the related literature review and in-depth analysis of the correlation with adverse reactions to patients for treatment, the patient in the event of a drug used in oral mucosa ulcer and thrombocytopenia with cefoperazone shu temple, inhaled a cloth on the Ned suspension liquid, ammonia bromine injection, compound sulfanilamide sulfamethoxazole tablets. Results budesonide suspension and ambroxol injection did not have oral mucosal ulcer and thrombocytopenia adverse reactions. The patient had been using cefoperazone and sulbactam for 10 days before admission, and no adverse reactions occurred, indicating that the oral mucosal ulcer and thrombocytopenia of the patient may be caused by co-trimosulfamethoxazole. The patients with sputum cultivate eosinophilic malt pseudomonas using compound sulfamethoxazole, 5 days in oral ulcer and thrombocytopenia large area, so there is time, adverse reactions by correlation analysis, the cases of compound sulfamethoxazole oral mucosa ulcer and thrombocytopenia associated adverse reaction is "very likely". Conclusion It should be noted that sulfamethoxazole causes oral mucosal ulcer and thrombocytopenia, especially in the elderly or renal dysfunction.
Fund programs: Anning 2020 "tangchuan talent cultivation" talent work project (an talent Office [2020] No. 6)
患者，男性，88岁，48kg，BMI 16.6kg/m2，因反复气喘、咳嗽、咳痰，时伴有发热于2020年10月10日入院。该患者慢性阻塞性肺疾病史10余年，具体用药不详；多年带状疱疹及湿疹，在肩胛下区、腋下区及胸前区疱疹样皮损，长期外用表皮生长因子凝胶，口服伐昔洛韦、氯雷他定治疗；有甲减病史，长期服用左甲状腺素钠片25ug qd，控制情况不详；1月前院外诊断肺源性心脏病、心脏扩大、心功能III-IV级；II型呼衰并呼吸性酸中毒；肺性脑病；肾功能不全。否认食物、药物过敏史。
入院查体：T 36.6℃、R20次/分、BP 99/55mmHg，SPO2 57%（未吸氧下），精神差，反应迟钝，呼之能应，消瘦，双侧眼睑浮肿，口唇发绀，颈静脉怒张，肩胛区、腋下区及胸前可见疱疹样皮损，已结痂，双肺呼吸音稍低，可闻及少许湿啰音，心率106次/min，律齐。腹软，剑下轻压痛，肝颈静脉回流征阳性。双下臂及手掌、下肢膝关节以下中度凹陷性水肿，病程中精神饮食睡眠差，小便可，大便难解，体重增加（具体不详）。
实验室检查：白细胞计数（white blood cell count，WBC）5.37×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）97 g/L，血小板计数（plateletcount，PLT）112×109/L，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 95.93mg/L，降钙素原（procalcitonin， PCT 0.144ng/ml；凝血功能无明显异常；肝肾功能无明显异常（Cr 72umol/L）；肺CT示双肺多发斑片状密度增高影及磨玻璃样影伴双侧胸腔积液。入院给予头孢哌酮舒巴坦1.5g q8h抗感染治疗，吸入用布地奈德混悬液和氨溴索平喘、祛痰，左甲状腺素钠治疗甲减。入院第三天（10月13日），痰培养结果示嗜麦芽窄食单胞菌（优势菌），头孢哌酮舒巴坦中介，复方磺胺甲噁唑敏感，给予复方磺胺甲噁唑0.8g：160mg q12h 联合头孢哌酮舒巴坦1.5g q8h抗感染治疗。入院第八日（10月18日），患者突发咳出鲜血，停呼吸机，查看患者，发现口腔黏膜大面积溃疡出血，余身体各处无皮疹、出血情况，血压94/49mmHg，呼吸32次/分，心率100次/min，氧饱70%，体温37.5℃，急查肝功、凝血功能无明显异常，肾功能Cr 143umol/L，血常规示Hb 70g/L，PLT 26×109/L，贫血四项示叶酸、VB12正常偏低、铁蛋白826ng/ml。考虑复方磺胺甲噁唑所致，停用头孢哌酮舒巴坦及复方磺胺甲噁唑，并给予地塞米松5mg、葡萄糖酸钙注射液2g、Vc 2g、氯雷他定10mg抗过敏治疗3天。入院第12日（10月22日），患者口腔黏膜未见溃疡且血痂基本脱落，血常规示：Hb 79g/L，PLT 58×109/L。后因该患者本身病情严重，家属放弃治疗，患者于10月29日死亡。
讨论与分析
该患者88岁，48kg，入院治疗第8日出现口腔黏膜溃疡，血小板减少，考虑药物不良反应，怀疑药物为复方磺胺甲噁唑。
1.复方磺胺甲噁唑致口腔黏膜溃疡，血小板减少鉴别
该患者在出现口腔黏膜溃疡及血小板减少时使用的药物有头孢哌酮舒巴坦、吸入用布地奈德混悬液、氨溴索注射液、复方磺胺磺胺甲噁唑片，故需鉴别何种药物致不良反应。
①查阅吸入用布地奈德混悬液及氨溴索注射液说明书，未有口腔黏膜溃疡及血小板减少不良反应，且也未有该两种药物致口腔粘膜溃疡及血小板减少的文献报道，故该两种药物致该患者口腔黏膜溃疡、血小板减少可能性不大。
②该患者在入院当天（10月10日）使用头孢哌酮舒巴坦，入院第八日（10月18日）才出现口腔黏膜溃疡，且患者外院住院资料中显示该患者外院已使用头孢哌酮舒巴坦10天，未发生不良反应，故该药致患者口腔黏膜溃疡、血小板减少可能性也不大。由此可见，该患者口腔黏膜溃疡、血小板减少可能为复方磺胺磺胺甲噁唑所致。
2.复方磺胺磺胺甲噁唑致口腔黏膜溃疡、血小板减少关联性评价
该患者因痰培养出嗜麦芽假单胞菌使用复方磺胺甲噁唑5天，出现口腔大面积溃疡及血小板减少，故存在时间关联性；依据复方磺胺甲噁唑药品说明书，该药常见的不良反应为过敏反应，严重可致剥脱性皮炎，同时可致血小板减少；在停药及抗过敏治疗3天后，患者口腔黏膜溃疡及血小板减少情况得到好转。按照药物不良反应因果关系判断，本例患者不良反应关联性等级为“很可能”。
小结
复方磺胺甲噁唑是一类复方制剂，虽然近年来由于病原菌易对复方磺胺甲噁唑产生耐药而限制其在临床使用，但仍然为嗜麦芽假单胞菌的首选药物[1,2]，且耐药率仅为10%[3]。复方磺胺甲噁唑常规剂量为一次2片，一日2次，老年人及肾功能减退者应调整剂量，然而在国内说明书中并没有肾功能不全情况下的具体剂量调整。Sarco等的研究表明[4]，对于肾功能损害的患者使用复方磺胺甲噁唑时，CrCl > 30 mL/min，可使用常规剂量；CrCl >15 ～30 mL/min，剂量应减半；CrCl < 15 mL/min，禁用。该患者为老年人，CrCl 42.6ml/min，使用常规剂量5天后发生口腔黏膜溃疡及血小板减少。查阅文献，复方磺胺甲噁唑有致剥脱性皮炎报道[5,6]，而致口腔黏膜溃疡未见有相关报道。而加拿大卫生部及美国FDA在2014年更新了磺胺甲噁唑甲氧苄啶（SMX-TMP）处方信息，警示在使用SMX-TMP时可能会存在血小板减少的风险，而这一风险在获得性免疫缺陷综合征( AIDS)等疾病的患者中更大[7]。
本例患者使用复方磺胺甲噁唑后出现口腔黏膜溃疡及血小板减少，不良反应因果关系明确。故提示临床在使用复方磺胺甲噁唑时，应重视用药监测，尤其是老年人或肾功能减退者，并建议国内生产厂家在说明书中增加黑框警示及肾功能损伤的药物调整剂量，以减少不良反应的发生。
参考文献
[1]范洪伟（主译）.桑福德抗微生物治疗指南（第48版）[M].中国协和医科大学出版社，2019:81
[2] 国家卫生计生委医政管理局，国家卫生计生委合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南(第2版)[M].人民卫生出版社，2017:240.
[3] Ji Y , Fan Y , Liu K , et al. Thermo activated persulfate oxidation of antibiotic sulfamethoxazole and structurally related compounds[J]. Water Research, 2015, 87(DEC.15):1-9.
[4]Sarco DP, Bourgeois BF. The safety and tolerability of newerantiepileptic drugs in children and adolescents[J].CNS Drugs,2010, 24(5): 399-430.
[5] 林丽，姜宗培. 复方磺胺甲噁唑致剥脱性皮炎1例[J].新医学, 2008,39 (11):751.
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26（25）：1021.