姚曼1，王国伟1，张亚梅2，*
（1.天津柏海药业有限责任公司，天津 301700；2.天津天狮学院医学院，天津 301700）
摘要：对工艺优化后洛伐他汀颗粒按照《中国药典》稳定性试验相关要求，进行18个月稳定性试验研究。研究数据表明：各稳定性重点考察项目均符合标准要求，数据稳定可控。采用软件Minitab对含量、有关物质绘制稳定性分析图，用统计学方法推算出预估的的稳定期，结果显示：预估稳定期要比18个月大。进一步证明延长药品有效期至18个月是可行的。
【关键词】洛伐他汀颗粒；稳定性试验；有效期；
Study on extension of validity of lovastatin granules
YAO Man1，WANG Guowei1，ZHANG Yamei2，*
（1.Tianjin Baihai Pharmaceutical Co. , Ltd. Tianjin 301700，China；2.Medical College Tianshi College，Tianjin 301700，China)
Abstract：According to the stability test requirements of "Chinese Pharmacopoeia", the stability test of lovastatin granules was conducted for 18 months. The research data show that all the key stability projects meet the standard requirements, and the data are stable and controllable. The software Minitab was used to draw the stability analysis diagram of the content and related substances, and the estimated stability period was calculated by statistical method, and the results showed that the predicted stable period was longer than 18 months. Further evidence that extending the validity of the drug to 18 months is feasible
【Keywords】:Lovastatin granules; Stability test; Validity period;
洛伐他汀是治疗高胆固醇血症的常用药，洛伐他汀颗粒为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成，为血脂调节剂。我公司洛伐他汀颗粒为独家剂型，且颗粒剂相比胶囊剂、片剂等剂型释放速度更快，具有一定的优越性。鄢琳[1]等指出临床获准最大剂量下降低LDL-C的作用强度依次为：阿托伐他汀＞洛伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀和西立伐他汀＞氟伐他汀。说明洛伐他汀在调脂作用上是具有一定优势的。不同的他汀类药物对肝、肾的安全性影响是不同的[2]，苏萍[3]等研究发现阿托伐他汀和辛伐他汀高剂量组可引起大鼠肝组织的病理损伤，ALP、ALT 和 AST 明显升高; 洛伐他汀高剂量组对大鼠肝肾毒性作用不明显。根据肝病理毒性由弱到强排序为: 洛伐他汀高剂量＜辛伐他汀高剂量组＜阿托伐他汀低剂量组＜阿托伐他汀高剂量组。说明洛伐他汀较其他他汀类药物安全性更高。
有研究证明，洛伐他汀除了调脂作用外，还具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、 抑制细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成的作用[4]，更有研究证实洛伐他汀与多种经典抗癌药联合使用后具有显著的协同抑制作用，增强化药抗肿瘤作用[5]，并能够降低相关毒性和不良反应[6-7]。王天莹[8]等指出洛伐他汀对乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤均具有明显的抑制作用，并与一些常见化疗药物具有显著的协同作用。因此，洛伐他汀作对癌症治疗具有重要的意义，有望成为癌症治疗的新手段。
洛伐他汀具有如此优良的应用价值，需要将其价值最大限度的发挥。然而，有效期短的药品在经过生产、流通到达医患手中时，其限制使用日期可能已即将到达，这样就是去了市场价值，对医患来说都是莫大的损失。因此在保证药品有效性和安全性的前提下，延长药品的有效期是必要的，不但为医生解决了用药问题，也为患者减少了经济上的浪费。因此，通过工艺优化和稳定性试验研究，延长洛伐他汀颗粒的有效期，以满足医患要求。
1 材料与仪器
1.1仪器
LC2030C型高效液相色谱仪（日本岛津）；RC-806ADK型溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；YP-250SDP型药品稳定性试验箱（上海今友试验设备有限公司）。
1.2试剂
对照品：洛伐他汀、辛伐他汀（均购自中国食品药品检定研究院）；试剂试药：乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甲醇、氢氧化钠。
2方法与结果
2.1 考察依据
根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》延长药品有效期的相关要求，按照确定的稳定性试验方案，对至少三批样品进行稳定性考察。
2.2 考察内容
参照《中国药典》四部9001原料药及制剂稳定性重点考察项目表制定稳定性考察的研究项目，包括：性状、粒度、溶出度、含量、有关物质。
2.3 考察批次
供稳定性研究的洛伐他汀颗粒样品为工艺验证生产的3个批次产品，批号分别为：190501、190502、190503。
2.4 考察条件及方法
根据《中国药典》二部附录稳定性试验指导原则，长期稳定性试验：在温度25±2℃、相对湿度60±10%的条件下，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月按稳定性重点考察项目进行研究。
在药品稳定性试验前，检查其储存条件是否合格。检查合格后，按照各稳定性考察要求对各产品取样。取样后将样品放置在相应实验条件下。在试验计划指定时间点，按规定将一定数量样品取出，按照产品标准（国家药品监督管理局标准YBH05222019）进行检测。
2.5 考察结果
2.5.1 性状稳定性考察
0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月性状结果汇总见下表：
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上表汇总可见3批次产品性状从0月到18个月均符合标准要求，均为类白色颗粒。
2.5.2 粒度稳定性考察
0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月粒度结果汇总见下表：
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上表汇总可见3批次产品粒度从0月到18个月均符合标准要求，且数据比较稳定。
2.5.3 溶出度稳定性考察
0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月溶出度结果汇总见下表：
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上表汇总可见3批次产品溶出度从0月到18个月均符合标准要求，且数据比较稳定。
2.5.4 含量稳定性考察
0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月含量结果汇总见下表：
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上表汇总可见3批次产品含量从0月到18个月均符合标准要求，为证实该产品数据是稳定可控的，采用软件Minitab绘制稳定性分析图，采用统计学方法评估18个月有效期是可行的，见图一。
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图1 含量稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，没有可用的估计稳定期，从图中也可以看出18月内的数据整体趋势变化比较平缓，曲线与上下限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品含量稳定可控。
2.5.5 有关物质稳定性考察
0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月有关物质结果汇总见下表：
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上表汇总可见3批次产品有关物质从0月到18个月均符合标准要求，，为证实该产品数据是稳定可控的，采用软件Minitab绘制稳定性分析图，采用统计学方法评估18个月有效期是可行的，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质F、最大未知单杂及总杂的分析图分别见图二、三、四、五、六、七、八。
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图2 杂质A稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，没有可用的估计稳定期。从图中也可以看出18月内的数据整体趋势变化比较平缓，曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品杂质A稳定可控。
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图3 杂质B稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，批次190501、190503没有可用的估计稳定期，190502估计稳定期为71.439个月，整体而言的稳定期是不可估的。从图中也可以看出曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品杂质B稳定可控。
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图4 杂质C稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，没有可用的估计稳定期。从图中也可以看出18月内的数据整体趋势变化比较平缓，曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品杂质C稳定可控。
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图5 杂质D稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，没有可用的估计稳定期。从图中也可以看出18月内的数据整体趋势变化比较平缓，曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品杂质D稳定可控。
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图6 杂质F稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，没有可用的估计稳定期。从图中也可以看出18月内的数据整体趋势变化比较平缓，曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品杂质F稳定可控。
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图7 最大单杂稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，估计稳定期为34.5503个月。从图中也可以看出曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品最大单杂稳定可控。
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图8 总杂稳定性研究图
从Minitab会话框显示对数据的分析，190501、190503估计稳定期均为52.985个月，190502估计稳定期为56.267个月，整体估计稳定期为52.985个月。从图中也可以看出曲线与上限的交点远大于18个月。由此可见，在18月时，该产品总杂稳定可控。
3讨论
洛伐他汀颗粒经过18个月长期稳定性试验，在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，18个月各稳定性重点考察项目均符合标准要求，数据相对比较稳定。采用软件Minitab对含量、有关物质绘制稳定性分析图，可知含量、杂质A、杂质C、杂质D及杂质F，由于曲线趋势比较平缓，与限值线很难有交点，无可预估的稳定期，也就是说稳定期可以达到很长时间以后，要比18个月大很多很多。综合考虑杂质B、最大单杂和总杂的预估稳定期，估计稳定期最短为34.5503个月，远大于18个月，说明延长药品的有效期至18个月是可行的。
参考文献：
[1]胡芃,郑艺,赵于飞,吴爱林,毛云飞,常娜. 洛伐他汀通过TAZ抑制人肺癌细胞增殖[J/OL]. 山西医科大学学报,2021(04):391-397.
[2]苏萍,张广平,张海静,宫平,高双荣,宋玲,高云航,张钟秀,杜保民,叶祖光. 洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀对大鼠肝肾毒性的比较研究[J]. 毒理学杂志,2019,33(06):477-480.
[3]杨春媛,吴迪,高兰. 分析利用HPLC法对洛伐他汀分散片中的有关物质测定[J]. 临床医药文献电子杂志,2020,7(22):155.
[4]吴秀君,马然,于艳,刘美. 洛伐他汀对七叶皂苷在大鼠体内药代动力学的影响[J]. 中国临床药理学杂志,2020,36(20):3350-3354.
[5]郑小红,邓庆华,杨延音,谭娇,刘小东. 洛伐他汀联合顺铂对人肝癌HepG2细胞生物学特性的影响及其机制[J]. 中国现代应用药学,2020,37(19):2317-2322.
[6]桑少婷. 洛伐他汀对中性粒细胞影响的研究[D].海南大学,2020.
[7]王天莹,姜瑶,褚慧,代英辉,王东凯. 洛伐他汀肿瘤治疗的研究进展[J]. 中国药剂学杂志(网络版),2019,17(06):260-265.
[8]于婷婷. 介孔二氧化硅改善洛伐他汀的溶出速率研究[J]. 辽宁医学院学报,2016,37(05):13-15+116.
[9]杨俊法,赵吉国,周英楠,张建,刘洪伦. 降血脂药物洛伐他汀技术研究进展[J]. 中国高新科技,2017,1(05):47-49.
[10]孙婷,杨浩天,刘红莉,盖宾杰,耿韫,盖成. HPLC法测定洛伐他汀分散片中的有关物质[J]. 中国药房,2016,27(12):1683-1685.
通讯作者：张亚梅，女，高级工程师（副教授），38岁，医学硕士研究生，天津天狮学院药学专业教师。