谢叶红，杨雅淋，黄明春，田中华*
重庆市中医院 药剂科 400021
摘要：目的：总结本院近5年碘普罗胺注射液发生不良反应情况，为尽可能避免及处理该类不良反应积累经验。方法：对本院 2015.1.1-2019.12.31 发生的47例碘普罗胺不良反应进行统计分析。结果：碘普罗胺发生不良反应的易感因素与性别无关，但50岁以上的老人、有过敏史的患者可能是易感人群。不良反应发生的时间多在用药后10min内，主要表现为皮肤及其附件受累，占70.21%。荨麻疹和皮肤瘙痒最为常见。多数病人在停药或给予抗过敏药物治疗后，预后良好。结论：为尽可能保证患者使用碘普罗胺的用药安全，医护人员应详细询问过敏史，并做好各种抗过敏应对措施。
关键词：碘普罗胺；不良反应；造影剂
Analysis of 47 cases of adverse reactions of iopromide injection
XIE Ye-hong, YANG Ya-lin , TIAN Zhong-hua*
Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Department of clinical Pharmacy, Chongqing 400021 ,China
Abstract: Objective: To summarize the adverse drug reaction（ADR）of iopromide injection in our hospital in the past 5 years and to accumulate experience to avoid and deal with such adverse reactions as much as possible. Methods: ALL of the ADR cases reports of iopromide injection occurred in our hospital from January 1, 2015 to December 31, 2019 were statistically analyzed. Results:The risk factors of ADR of iopromide have nothing to do with gender. The elderly people over 50 years old and the patients with a history of allergies should be paid more attention. Most of the ADR occurred within 10 minutes after administration, and the skin and its accessories were mainly involved, accounting for 70.21%. Urticaria and pruritus were the most common. Most patients have a good prognosis after discontinuation of medication or treatment with antiallergic drugs. Conclusion: In order to ensure the safety of using iprodione as much as possible, the medical staff should inquire about the history of allergies in detail and take various anti-allergic measures.
Key words: ioprolamine; adverse reactions; contrast agent
碘普罗胺为非离子型X线对比剂，在临床上又被称为造影剂，被广泛用于动脉造影、静脉造影、动脉法/静脉法数字减影血管造影（DSA）、静脉尿路造影、内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP）、关节腔造影和其他体腔检查。随着各种影像学检查的广泛开展，碘普罗胺的用量随之增加，但发生严重不良反应的报道也不断增多。我院放射科使用碘普罗胺造影时曾出现过1例过敏性休克。为确保临床用药安全，本研究将回顾近5年来我院碘普罗所致不良反应的报告，总结不良反应的发生相关规律及处理方式，为尽可能避免及处理该类不良反应积累经验。
1资料和方法
通过本院管理员账户登录全国药品不良反应监测网，收集本院2015.1.1-2019.12.31上报的碘普罗胺不良反应事件共47例。查阅患者原始病例及不良反应报告表，按患者一般情况、既往过敏史、不良反应发生及缓解时间、临床表现、累及系统器官、处理方式、临床结局及转规等进行数据进行统计分析。
2 结果
2.1 一般资料
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47例不良反应中，男性25例，占53.19%，女性22例，占46.81%。最小年龄为27岁，最大年龄为87岁，平均年龄为（58.0±14.5）岁。其中51~80年龄段分布最多，占65.96%。
2.2过敏史
所有患者均无造影剂相关不良反应病史。5名患者既往有食物或药物过敏史，占发生不良反应患者总数的10.64%，其中4名患者对青霉素或磺胺等过敏，1名患者对竹笋过敏。
2.3不良反应发生及好转时间
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用药后10min内发生不良反应最常见，共36例，占比为76.59%。最短时间为用药后5秒，最长为用药22小时后出现。药物或非药物干预后11~60分钟内缓解的人数最多，共36例，占比76.59%。不良反应发生至好转最短为3分钟，最长为5天。
2.4不良反应及临床表现
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注：同一患者不良反应可能涉及多个系统或在同一系统中有多个表现，故合计例次多于实际病例数。
我院碘普罗胺导致的不良反应多为一般不良反应。其中70.21%的患者出现皮肤和皮下组织类疾病，其中荨麻疹和皮肤瘙痒最为常见，但荨麻疹分布范围与相应部位皮肤面积并不一致，以颜面部最常见，其次为背部、胸腹部、颈肩部，但亦有少部分病例皮疹仅分布于下肢大腿内侧。该药品一旦发生不良反应，很可能涉及一个以上系统器官，平均涉及1.3个系统器官。碘普罗胺导致的严重不良反应表现为呼吸骤停、心脏骤停、意识丧失和过敏性休克。
2.5不良反应处理及临床结局
对于碘普罗胺导致的不良反应，立即停止药物输注外，静脉推注5~10mg地塞米松，开放静脉通道，加快造影剂排泄。此外，对有呼吸道及咽喉部不适的患者，使用短效速效β2受体激动剂沙丁胺醇能迅速缓解相关症状，所有患者经抗过敏等治疗后预后良好。
2.6典型病例
2.6.1 过敏性休克 患者，男，79岁。因“发现血糖升高3年”入院，入院诊断为“2型糖尿病”。患者既往史包括高血压，最高血压为226/111 mmHg、腔隙性脑梗死、左侧疝气修补术后。否认冠心病、哮喘病史，否认食物、药物过敏史。入院后行胸部CT提示主动脉血管壁钙化，为进一步完善检查，在入院后第7日（停用二甲双胍48h后）行冠脉CTA明确冠状动脉粥样硬化情况。经高压注射器注射入碘普罗胺50ml（拜耳医药保健公司 批准文号：J201000028 规格：50ml 31.17g），用药后8min，患者自述全身瘙痒，查体见腹部、背部散在红色荨麻疹。立即予以吸氧，地塞米松20mg 静推，异丙嗪25mg 肌肉注射。4min后患者出现深大呼吸，不能言语，意识模糊、双侧瞳孔等大等圆、对光反射迟钝等症状。心电监护显示心率：50次/分，呼吸:7次/分，血压及血氧饱和度不能测出。医生立即给予肾上腺素0.5mg静推，并加大氧流量。随后给予甲强龙160mg 静滴，同时多次给予肾上腺素0.5mg静推，持续心肺复苏。经过20min的积极处理后，患者恢复窦性心律，呈浅昏迷状态，双侧瞳孔等大等圆，最后转入ICU病房继续治疗。
3讨论
3.1碘普罗胺
碘普罗胺由德国先令AG公司开发，1985年上市[1]。它是一种三碘化的非离子型、低渗性、单聚体X射线对比剂，主要用于血管内和体腔内相关疾病的诊断用药。其原理为碘普罗胺中的碘原子吸收 X 射线的光子能量，然后通过光电效应使分布有碘普罗胺的组织器官显影增强，因此可将血管或器官的形状轮廓更好的显示出来。碘普罗胺[2]相较于离子型造影剂，引入了六碳芳香苯环作为碘载体，稳定性更好，在水溶液中不产生离子，因而渗透压更低，可显著减轻注射部位的疼痛感；同时，因引入羟基而使水溶性增加，进而提升血管弥散性，降低粘稠度，降低微血管堵塞风险，对神经系统和血脑屏障的损害均明显降低。尽管这些结构上的改进，使碘普罗胺的不良反应发生率相对降低，通常为一般的不良反应，且愈合良好，但我国食品药品监督管理局在2013年发布警告称需要关注碘普罗胺的严重过敏反应[3]。
3.2碘普罗胺不良反应相关因素及发生机制
3.2.1 与性别及年龄的关系
从性别方面看，尽管男性比女性多6.38%，但两者间无显著统计学差异。这与梁茂本[4]的研究有所差别，这可能与该研究涉及的样本量均较小有关。综合目前的证据而言，还未发现性别与碘普罗胺的不良反应发生有密切关联性。
从年龄分布来看，不良反应发生在51~80岁所占比例较大，这一方面可能与碘普罗胺主要用于心血管系统疾病诊断相关，而这一年龄段也是心血管疾病的高发期，病人基数较大。另一方面碘普罗胺进入体内后主要经肾脏排出，而老年患者肾脏功能衰退，药物排泄缓慢，可能因药物蓄积而增加不良反应的发生。
3.2.2 与过敏史的关系
在发生不良反应的患者中，10.64%（5/47）的患者既往有食物或药物过敏史。已有文献显示多种因素与不良反应的风险增加有关，包括之前有造影剂不良反应史，哮喘史或过敏性疾病史等[5]。这些患者通常被医生称为过敏体质。“过敏体质”患者体内白细胞介素4（IL-4）相较正常人分泌更多，能诱导IgE的合成，使过敏反应更容易发生。
3.2.3 与时间的关系
在发生不良反应的患者中，91.50%（43/47）的患者不良反应发生时间在用药后30min以内，提示碘普罗胺引发的不良反应可能以IgE 抗体介导的速发型不良反应为主。可能的原因有[6]：高渗透压（碘普罗胺渗透压为血浆渗透压的1.8 到2.8倍 ）以及造影剂的化学结构损伤细胞膜、以及淋巴细胞和补体系统的激活。
3.2.4 典型不良反应及其机制
3.2.4.1 过敏性休克 含碘造影剂引起的过敏性休克属于B类不良反应，即不良反应的发生与造影剂的用量无关，并且不可预测，因而在碘普罗胺的说明书中也明确提出，不建议用小剂量对比剂做过敏试验[7]。过敏性休克的发生，主要是由于变态原触发人体嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放前列腺素D2和白细胞介素c1，从而刺激缓激肽激活[8]，这些活性成分会持续兴奋交感神经并舒张外周血管，结果导致交感神经活性突然被抑制，而副交感神经活性相对增强，从而导致出现低血压、心动过缓、黑朦、胸闷、 冷汗、面色苍白、肌无力，甚至晕厥等一系列临床表现。
3.2.4.2 皮肤及附件的不良反应 在收集到的碘普罗胺所致皮肤及附件相关不良反应中，荨麻疹最为常见，占70.21%。这通常是使用对比剂后，组胺和其他介质的直接释放是造成的[9]。此外，有文献[10]报道碘普罗胺还可能引起急性全身性皮炎性脓疱病、药物相关性嗜酸性粒细胞增多性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松懈症以及碘化皮肤病等皮肤改变。
4 小结
通过我院不良数据分析并结合文献报道，使用碘普罗胺时需注意以下几个方面：
（1）用药前：①要充分了解患者的病情，严格把握用药适应症。②仔细询问患者有无碘对比剂过敏史以及甲状腺功能亢进史等，此类患者应严格禁用碘普罗胺。③仔细询问患者有无其他食物、药物过敏史以及哮喘病史。对于这类患者，在使用过程中应该加强监护，做好过抗过敏应急预案。若考虑进行预防性用药，根据说明书及文献报道[11]，可考虑在术前30min静脉注射10mg 地塞米松可作为备选方案。④所有患者均不推荐使用小剂量对比剂进行皮肤过敏试验。⑤使用碘普罗胺[12]前可使用恒温箱将其加热至37℃，以便降低溶液粘滞度，减少不良反应的发生。⑥对于正在服用二甲双胍且存在肾功能不全病史的2型糖尿病患者，应严格按照二甲双胍临床用药专家共识[13]的相关要求，即eGFR＞60ml/（min·1.73m2）的患者在造影前或检查时需停用二甲双胍，在检查完至少48h且复查肾功能无恶化后方可继续用药；eGFR为45～59ml/(min·1.73m2)的患者在使用造影剂及全身麻醉术前48h应暂时停用二甲双胍，且在给予造影剂后还需停药48～72h，且复查肾功能无恶化后方可继续用药。⑦可选择0.9%氯化钠或碳酸氢钠进行合理水化，以降低造影剂相关性肾病的发生[14]。
（2）用药中：①密切关注患者是否发生不良反应，特别是在用药前1h内，关注是否有皮疹、头痛、头晕、恶心、心悸、胸闷或呼吸困难等症状出现，必要时结合患者的生命体征进行观察，如出现不良反应，应立即停药，并积极抢救。②对于严重不良反应，根据世界变态反应组织抗过敏一线处理方案推荐[15]， 立即给与肾上腺素0.5mg 肌肉注射。此外，也可根据不良反应症状选择H1受体拮抗剂（如：氯苯那敏 10mg 静脉输注、苯海拉明 25mg 静脉输注）、糖皮质激素（如：氢化可的松 200mg 静脉输注）或速效β2受体激动剂（沙丁胺醇 2.5mg 吸入）.
（3）用药后：患者在用药后最好先在观察室观察30min。对于有肾脏基础疾病的患者，用药后也应适当进行水化治疗。
综上所述，为尽可能保证患者安全使用碘普罗胺，医护人员应详细询问过敏史，并做好抗过敏应对措施。
参考文献
[1]蔡德山.造影剂药物进展与市场透视[J].中国医药技术经济与管理,2008,2(9):16-21.
[2]Nyman U , Ekberg O , Aspelin P . Torsten Almén (1931-2016): The father of non-ionic iodine contrast media[J]. Acta Radiologica, 2016, 57(9), 1072-1078.
[3]SFDA发布药品不良反应信息通报——警惕碘普罗胺注射液和红花注射液的严重不良反应[J].上海医药,2013,34(05):61-62.
[4]梁茂本,王国如.碘普罗胺致不良反应70例文献分析[J].中国药业,2015,(17):73-74.
[5]梁瑶,孙路路.碘造影剂过敏样反应发生机制研究进展及防治[J].临床药物治疗杂志,2016,14(3):6-10.
[6]陈宏,王秋林.碘造影剂过敏反应综述[J].川北医学院学报,2017,32(5):798-802.
[7]碘普罗胺注射液的中文药品说明书[S]. 拜耳医药保健有限公司，2014年版.
[8]邰新丽,刘金岩.碘普罗胺注射液致过敏性休克30例文献分析[J].中国药物警戒,2011,08(5):315-316.
[9]Jiri Trcka, Claudia Schmidt, Cornelia S Seitz. Anaphylaxis to Iodinated Contrast Material: Nonallergic Hypersensitivity or IgE-Mediated Allergy?[J]. Ajr American Journal of Roentgenology, 2008, 190(3):666-670.
[10]Tasker F, Fleming H, McNeill G, et al. Contrast media and cutaneous reactions. Part 2: Delayed hypersensitivity reactions to iodinated contrast media[J]. Clinical and experimental dermatology, 2019, 44(8): 844-860.
[11]何平根,王广平,李慧,侯婕妤,刘明,张秋茹.CT增强扫描前使用糖皮质激素预防非离子型碘造影剂不良反应的探讨[J].实用医药杂志,2019,36(10):914-915.
[12]Zhang B, Liu J, Dong Y, et al. Extrinsic warming of low-osmolality iodinated contrast media to 37 C reduced the rate of allergic-like reaction[C]Allergy and asthma proceedings. OceanSide Publications, 2018, 39(6): e55.
[13]二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J].中国糖尿病杂志,2019,27(3):161-173.
[14]马梦青,曹长春,万辛.造影剂肾病预防的研究进展[J].中国医药导报,2019,16(27):49-52.
[15]Simons F E R, Ardusso L R F, Bilò M B, et al. World allergy organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis[J]. World Allergy Organization Journal, 2011, 4(2): 13-37.