刘琳娜 金晓维* 贾淑娟 王鹏 通讯作者 金晓维
北京大学首钢医院消化内科 100000
[摘要] 结肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。HOX基因是调节胚胎正常发育的重要转录调节因子，我们前期生信分析研究发现，结肠癌组织基因中高表达HOXC11，该基因在多种肿瘤的发生、发展过程中起到关键的调节作用。此文就HOXC11基因在肿瘤中的研究进展进行以下综述。
[关键词] 结肠癌；HOXC11；转录调节因子；
Expression of HOXC11 gene cluster in tumor and related research progress
Liu linna, Jin xiaowei, Jia shujuan, Wang peng Department of Gastroenterology, Peking University Shougang Hospital, Beijing, P.R. China
Corresponding author : Jin xiaowei, 13910887208@163.com
[Abstract] Colon cancer is one of the most common gastrointestinal malignancies, which is a serious threat to human health. HOX gene is an important transcriptional regulatory factor that regulates the normal development of embryos. Our previous biogenic analysis found that HOXC11 was highly expressed in colon cancer tissue genes, which plays a key regulatory role in the occurrence and development of a variety of tumors. This paper reviews the research progress of HOXC11 gene in tumors as follows.
[Key words] Colon cancer; HOXC11; Transcriptional regulatory factors;
结肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，在全球肿瘤发病率中，占第三位。在西方国家，结肠癌为癌症死亡的首要病因。近些年，我国的结直肠癌发病率及死亡率均呈现上升趋势。2018年中国癌症统计报告结果显示：我国结直肠癌发病率以及死亡率在全部恶性肿瘤中分别位列第3及第5位，新发病例为37.6万，死亡病例为19.1万 [1-3]。多数病人在确诊时已属于中晚期。由于结肠癌早期无特异性症状，患者确诊时肿瘤多处于进展期甚至是肿瘤终末期，虽然经过手术治疗，但是总体5 年生存率仍不足50%［4］。因此，探索出能够早期诊断结肠癌，并能良好的反映结肠癌侵袭转移及预后，且可以为患者治疗提供更加精准的靶点的分子标志物，是临床诊治中一直不断探索的目标。我们首先通过生信分析，初步筛选出了在结肠癌中高表达HOXC11基因，本文拟对HOXC11基因在肿瘤中的表达及相关研究作如下综述。
一、HOX基因的组成、特点、生理作用以及同肿瘤的关系。
1. HOX基因的组成、特点、生理作用
早在20 世纪初，生物学家在研究果蝇时，就发现了一种负责调控肢体按正确“空间”发育的基因[5]。McGinnis 等［6］在1984年首先报道，在果蝇体内发现了与其体节发育有关的一种基因，并将其命名为同源异形盒基因（homeobox genes）。这种基因广泛的存在于酵母至人类的几乎所有真核细胞中，其在不同的种属间具有高度相对保守的基因序列和相似的基因功能[7]。哺乳类动物的同源异形盒基因分两大类: Ⅰ类基因成簇地排列在不同染色体上，即HOX 基因。HOX 基因序列中相对保守的基因序列为一段由180 -183 个碱基组成的保守序列，其可编码由60 -61 个氨基酸构成的同源结构域，后者识别以5-TAAT-3’为核心的DNA序列，进一步调控下游基因的转录活性。Ⅱ类被称为非HOX( non-HOX) 基因或者Para-HOX 基因，该类基因分子结构差异较大，为非串联分布，如PAS 家族、DLS 家族、HES 家族、MSX 家族等[8]。人类HOX基因家族属于Ⅰ类HOX基因，共含有39个成员，根据这39 个HOX 基因在染色体上的位置，可以分为HOXA、HOXB、HOXC 和HOXD 4 簇( 如图1) ，每簇1-13 个基因位点按照3’→5’依次排列在1 条同源DNA 链上，称为HOX 位点，即：HOXA( 7p15. 3) ，HOXB( 17p21. 3) ，HOXC ( 12q13. 3) ，HOXD ( 2q31)。HOX基因表达产物为重要的转录调节因子，在细胞增殖、分化、迁移、凋亡、受体信号转导以及血管生成过程中起到非常重要的调控的功能[9]。
HOX基因在调控胚胎发育以及细胞分化过程中具有其本身的一些特点，总结起来主要有以下特点：①空间共线性：HOX基因家族成员按照A-P轴线，即从3′→5′端依次表达或静默，即靠近3′端的基因主要调控近端的发育，而靠近5′端的基因则主要调控远端的发育；②时间共线性：HOX基因从3′→5′端按顺序逐个启动，依次表达或静默；③后部优势原则：HOX基因表达靠近5′端的部分比靠近3′端的部分，更加具有显著的表观遗传性特征，具有功能上的优势[10]。HOX基因所编码的蛋白存在于细胞核中，是胚胎正常发育过程中重要的转录调节因子，调控胚胎发育、细胞增殖及分化，维持正常细胞的生物学功能[11-12]。
2. HOX基因与肿瘤的关系。HOX基因参与造血细胞的发育，该基因结构和功能的改变直接影响造血干／祖细胞的增殖分化以及成熟， Ki等［13］研究发现HOX A5甲基化的不同表达水平与AML 患者的3 年生存率有关。Bach 等［14］研究证明除了HOX A2和HOXA5，其他所HOX A簇基因均能诱发集落形成，从而影响造血分化过程。 许多研究发现，一些HOX基因的表达异常与乳腺癌的恶性行为有关。Zhong 等［15］研究发现，乳腺癌组织相对于正常组织，HOX D13 的表达呈下降趋势，且该基因与肿瘤直径、淋巴结转移相关。Sekar 等［16］研究发现HOX D10 在乳腺癌患者中也是出现低表达，p53 的过表达和HoxD10 基因的下调与乳腺癌病理分期有关。HOXA 簇基因在肺癌中表达下调; HOXC和HOXD 簇的许多成员则在肺癌中表达上调。经典的Wnt / TCF 信号通路的激活是肺腺癌转移至脑部和骨骼的一个决定性因素，HOXB9 基因作为该通路的靶基因，可以显著提高细胞的运动和侵袭能力，直接介导了肺腺癌的脑转移过程［17］。以上研究显示：HOX 基因家族可能是肺癌治疗的重要靶标。近年来，关于HOX基因与消化道肿瘤关系的研究逐渐增多。Hong 等［18］的研究则表明HoxB5 mRNA 在胃癌组织中表达增加，可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路，参与胃癌的发生和转移。陈淑洁［19］等实验证实HOX D10 在胃癌组织中表达降低，过表达HOX D10 能抑制胃癌细胞株生长和肿瘤侵袭；这种基因的表达异常可能与HOX D10 启动子甲基化有关。最初认为HOX基因在肿瘤细胞中均表达上调，但是随着研究进一步深入，人们逐渐发现HOX基因在肿瘤中既可发挥转录激活因子的作用，又可发挥转录抑制因子的作用。有研究发现，相对于正常组织，在结直肠癌组织中异常表达的HOX基因总共有17个，高表达的HOX基因包括HOXA4、HOXA9、HOXB3、HOXB6、HOXB7、HOXB8、HOXB9、HOXC8、HOXC9、HOXD10，低表达的HOX基因包括HOXB2、HOXB13、HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8、HOXD12［20］。HOXB7基因所编码的蛋白的表达水平与结直肠癌的临床以及病理特征（如Dukes分期）密切相关。此外，HOXB7基因表达上调可激活AKT和MAPK信号通路，促进结直肠癌细胞的生长、增殖及肿瘤形成［21］。还有研究显示与其他肿瘤相关，HOXB7 可以促进胰腺癌的进展和转移［22］。有研究发现HOXB13 异位表达于泌尿系细胞胞质，推测可能与膀胱癌转移及预后不良密切相关［23］。HOXC9还能够激活细胞凋亡的内在途径，参与神经母细胞瘤的自发消退［24］。
二：HOXC基因的结构以及与消化道肿瘤的关系
HOXC 基因簇由C4-C6及C8-C13 成员组成,呈串联状按以下顺序排列3′-C4 C5 C6 C8
C9 C10 C11 C12 C13-5′( 12q13.3) , 每个HOXC 基因簇分布在一条染色体上,按照线性顺序进行逐一表达, 位于3′端的基因可能在造血祖细胞亚群中表达, 而5′端的基因则多在较晚期、的祖细胞中表达。HOXC基因与多种消化道肿瘤有关。HOXC6和HOXC8在食管鳞状细胞癌组织中呈高表达，这些基因高表达患者的中位生存时间短于低表达患者，HOXC6和HOXC8表达是食管癌患者的独立预后因素[25]。LU等［26］针对184例食管鳞状细胞癌患者研究发现，HOXC13在食管细胞癌组织中为高表达，并且与生存期有关，其具体机制可能为通过抑制半胱氨酸蛋白酶３的转录，从而促进细胞增殖。Guo等［27］通过对胃癌细胞系的研究发现，HOXC10过表达可促进细胞增殖、迁移和以及侵袭，并显著增加裸鼠的肿瘤体积，敲减HOXC10后，与侵袭和转移相关的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号下游myc、P53等表达显著下降，而过表达HOXC10后则表现为明显升高，说明其通过激活MAPK信号通路促进胃癌细胞侵袭或转移。HOXC9在胃癌细胞中也高表达，其表达越高，细胞的分化就越差，相对的预后也就越差。进一步研究发现其主要通过上皮间质转化（EMT）或干细胞相关转录因子使胃癌细胞获得干细胞样表型，从而促进胃癌细胞的转移；此外，miR26a的缺失可能是导致胃癌细胞中HOXC9异常过表达的关键因素，恢复miR26a可抑制胃癌细胞中其的表达并逆转其促肿瘤作用［28］。Kasiri[29]等通过使用反义寡核苷酸阻断结肠癌细胞（SW480）中HOXC13的表达，发现结肠癌细胞的增殖能力明显下降，细胞凋亡明显加；而高表达HOXC13基因促进结肠癌细胞的增和成瘤能力。这些研究说明，HOXC基因在结直肠癌的起病、进展中起着非常重要的促进作用。
本研究中，通过生信分析，筛选出结肠癌高表达HOXC11基因，在以往的研究中显示，该基因在多种肿瘤细胞系中高表达，Yu-Jun Liu[30]等研究发现，分别通过质粒转染的方法过表达HOXC11基因，沉默RNA方法沉默HOXC11基因，并分别检测其在肾癌组织，细胞系中的表达含量，同时与患者随访预后数据分析，结果提示HOCX11基因在肾癌细胞系以及组织中明显高表达，且过表达该基因可促进细胞增殖，同时数据分析提示该基因的高表达与患者预后不良存在相关性。Leena Rawal[31]等以印度水牛为研究对象，将该基因的全序列进行复制并研究，发现该基因在水牛生长个体不同年龄段以及不同器官中的表达有所不同。其中以2年龄时表达量最高，器官组织方面，在生殖系统以及泌尿系统表达量较高。推测可能与基因的时间共线性和空间共线性有关。Azlena Ali[32]等通过对乳腺癌细胞研究发现，HOXC11通过作用于前列腺酸性磷酸酶，后者可进一步活化雄激素受体，从而进一步增强肿瘤侵袭转移能力。Jixi Liu[33]等通过对GEO数据库分析，筛选出HOXC11基因在胃癌中高表达以及三种可能的相关信号通路，包括钙调节通路。Procino Alfredo[34]通过采用溶酶蛋白P31-43处理结肠肿瘤细胞后发现，位于HOXC11和HOXC12之间的lncRNA HOTAIR可以通过调节上皮细胞间质化以及糖的吸收过程，由此可能与克罗恩肠病发病有关。Ji Hoon Oh[35]等通过研究鼠胚胎细胞发现，HOXC11其上游调控位点为组蛋白乙酰转移酶Gcn5，后者主要通过调控H3K9ac赖氨酸乙酰化实现。Bo Sun[36]等研究发现，HOXC11通过被上游基因MiR1197的反向调节，实现后者在非小细胞肺癌的促进增殖以及侵袭、迁移的能力。HUI YANG1[37]等通过对TCGA以及GEO数据库的乳腺癌数据分析，发现白介素受体α亚单位可能通过两种途径（ECM受体以及细胞黏附分子）调控下游四个基因(STAC2, PRR11, HOXC11, NUSAP1)表达，进而影响乳腺癌患者的预后以及生存曲线。Ruty Mehrian-Shai[38]等通过对血管母细胞瘤采用高分辨率全基因组染色体研究，筛选出23个基因可能与血管母细胞瘤的发病有关，其中包含HOXC11基因，与其关联的作用基因为has-mir-196a-2。进而为血管母细胞瘤的临床治疗提供必要的靶点。Hyehyun Min [39]等通过对鼠胚胎纤维细胞的突变以及野生型研究发现，C绑定因子CTCF介于HOXC11和HOXC12之间，其存在的作用不是简单的开关，而是将不活跃的着丝粒转化为活跃的端粒酶基因位点，进而影响基因的转录和表达。
但是，HOXC11基因在结肠癌中的表达情况，相关研究甚少，Cui Y, Zhang C[40]等通过对数据库TCGA数据研究发现，HOXC11基因在结肠癌以及肾癌中均为高表达，后两者统称为泛癌，该基因可能通过激活PPARγ信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖。但缺少进一步深入研究。
多种机制可调控消化道肿瘤中HOX基因的表达，其中就有表观遗传学机制。包括DNA甲基化修饰、lncRNA与microRNA调控以及蛋白乙酰化修饰等［41］。绝大多数HOX蛋白都不能直接结合到靶DNA的“TAAT”序列上，但HOX蛋白只有与DNA结合才能发挥其作用。现已发现了一类特殊的因子-TALE 家族。TALE 家族是同源盒基因中non-HOX的一员，包括有MEISI 和PBX两类基因[42]。因此，我们将会进一步在细胞以及分子、蛋白水平，验证HOXC11在结肠癌的发病过程中起到的作用以及可能的致病机制。
三、小结与展望
目前，研究人员对HOX基因已有较为充分的认识，但依然存在很多未知。根据之前的研究提示：如果HOX基因异常表达可引起肿瘤发生，那么HOX基因转录活性调控将会是结直肠癌抗癌药物研究的热点；如果HOX基因异常表达是由肿瘤本身所引起的，通过在表观遗传学水平上调控，恢复HOX基因的表达，将会是结直肠癌靶向治疗的热点。未来可以借助新技术，进一步探讨HOX基因在肿瘤发生、发展过程中所挥的作用，为HOX基因在结直肠癌的诊断、治疗预后中的作用提供新的研究方向。目前的研究结果显示，HOX基因可能参与肿瘤的发生发展，尤其是调控肿瘤的增殖、分化、转移以及药物敏感性; 其机制可能为诱导改变上皮细胞标志物以及整合素的表达，重建肿瘤细胞与周围细胞以及细胞外基质的联系，促进或者抑制上皮间质转化; 与生长因子及血管生成因子之间相互作用，调控肿瘤有关的新生血管的生成; 参与p53 信号通路、Wnt 信号通路、Ras-MAPK信号通路等经典信号通路的调控; 到表观遗传学的调控，某些HOX基因的异常甲基为肿瘤特异型甲基化。至于HOX基因在这些信号通路中到底发挥怎样的功能，其上游具体的调控因子和下游众多重要的分子靶标是什么，以及有HOX基因的一系列的基础研究成果如何应用于临床等许多重要问题仍有待于进一步的研究和探索。
参考文献
1.Wang GＲ，Wang ZW， Jin ZY． Application and progress of texture analysis in the therapeutic effect prediction and prognosis of neoadjuvant chemoradiotherapy for colorectal cancer[J]． Chin Med Sci J，2019，34( 1) : 45-50．
2.Abbasian M，Mousavi E，Arab Bafrani Z,et al．The most reliable surface marker for the identification of colorectal cancer stem like cells: A systematic review and meta analysis[J]． J Cell Physiol，2019，234( 6) : 8192 -8202．
3.中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）中国实用外科杂志，2020，40（6）601-625
4.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): 7-30
5.Bridges CB． Currentmaps of thelocation of the mutant genes of drosophilamelanogaster
[J]．Proc Natl Acad Sci，1921,7:127-132.
6. McGinnis W，Levine MS，Hafen E，et al． A conserved DNA sequence in homoeotic genes of the Drosophila Antennapedia and bithorax complexes[J]．Nature，1984，308（5958）：428-433．
7. Holland PW，Booth HA，Bruford EA． Classification and nomenclatureof all human homeoboxgenes[J]．BMC Biol，2007，5：47．
8. 牛苗苗 战军 张宏权 HOX 基因在肿瘤发生发展过程中的作用[J] 解剖学报 2014，6，（45）3：430-436.
9. Trimboli AJ，Fukino K，de Bruin A，et al． Direct evidence for epithelial-mesenchymal transitions in breast cancer [J]．CancerRes，2008，68：937-945．
10. Quinonez SC，Innis JW． Human Hox gene disorders [J]．MolGenet Metab，2014，111（1）：4-15．
11. Jin K, Sukumar S.HOX genes: Major actors in resisitance to selective endocrine response modifiers[J].Biochim Biophs Acta, 2016,1865(2):105-110
12. Tatangelo F,Di Mauro A,Scognamiglio G,et al .Posterior HOX genes and HOTAIR expression in the proximal and distal colon cancer pathogenesis [J].Trans Med,2018,16(1):350
13. Kim SY，Hwang SH，Song EJ，et al． Level of HoxA5 hypermethylation in acute myeloid leukemia is associated with short-termoutcome[J]．Korea Lab Med，2010，30（5）：469-473．
14.Bach C，Buhl S，Mueller D，et al． Leukemogenic transfor mlation by HoxA cluster genes[J]．Blood，2010，115（14）：2910-2918．
15.Zhong ZB，Shan M，Qian C，et al． Prognostic significance of HOXD13 expression in human breast cancer[J]．Int J Clin ExpPathol，2015，8（9）：11407-11413．
16.Sekar P，Bharti JN，Nigam JS，et al． Evaluation of p53，HoxD10，and E-cadherin status in breast cancer and correlation with histologicalgrade and other prognostic factors [J]．J Oncol，2014，2014：702527．
17.Nguyen DX，Chiang AC，Zhang X，et al． WNT /TCF signaling through LEF1 and HOXB9 mediates lung adenocarcinoma metastasis[J]． Cell，2009， 138( 1) : 51-62．
18.Hong CS，Jeong O，Piao Z，et al． HOXB5 induces invasion and migration through direct transcriptional up-regulation of β- catenin in human gastriccarcinoma [J]．Biochem J，2015，472（3）：393-403．
19.陈淑洁． 新胃癌抑制基因HoxD10 的分子调控机制研究[J]． 杭州：浙江大学医学院，2012．
20. Bhatlekar S, Viswanathan V, Fields JZ, Boman BM. Overexpression of HOXA4 and HOXA9 genes promotes self-renewal and contributes to colon cancer stem cell overpopulation. J Cell Physiol. 2018 Feb;233(2):727-735.
21. Stiegelbauer V, Vychytilova-Faltejskova P, Karbiener M, Pehserl AM, Reicher A, Resel M, Heitzer E, Ivan C, Bullock M, Ling H, Deutsch A, Wulf-Goldenberg A, Adiprasito JB, Stoeger H, Haybaeck J, Svoboda M, Stotz M, Hoefler G, Slaby O, Calin GA, Gerger A, Pichler M. miR-196b-5p Regulates Colorectal Cancer Cell Migration and Metastases through Interaction with HOXB7 and GALNT5. Clin Cancer Res. 2017 Sep 1;23(17):5255-5266.
22.Nguyen Kovochich A，Arensman M，Lay AＲ， et al． HOXB7 promotes invasion and predicts survival in pancreatic adenocarcinoma[J]． Cancer，2013，119( 3) : 529-539．
23.Marra L，Cantile M，Scognamiglio G，et al． Deregulation of HOXB13 expression in urinary bladder cancer progression[J]． Curr MedChem，2013，20( 6) : 833-839．
24.Kocak H，Ackermann S，Hero B，et al． Hox-C9 activates the intrinsic pathway of apoptosis and is associated with spontaneous regression in neuroblastoma[J]． Cell Death Disease，2013，4:e586．
25. Du YB,Dong B,ShenLY etal. The survival predictive significance of HOC6 and HOXC8 in esophageal mouscell carcinoma [J] SurgRes,2014,188(2):442-450
26. Luo J, Wang Z, Huang J, Yao Y, Sun Q, Wang J, Shen Y, Xu L, Ren B. HOXC13 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma via repressing transcription of CASP3. Cancer Sci. 2018 Feb;109(2):317-329.
27. Guo C,HouJ,AoS,et al HOXC10 up regulation promotes gastric cancer cell proliferation and metastasis through MAPK pathway[J].Chin J Cancer Res 2017,29(6):572-580
28. Peng X, Kang Q, Wan R, Wang Z. miR-26a/HOXC9 Dysregulation Promotes Metastasis and Stem Cell-Like Phenotype of Gastric Cancer. Cell Physiol Biochem. 2018;49(4):1659-1676.
29.Kasiris AnsariKI, Hussainl, et al Antisenseoligonucleotideme diated knockdown of HOXC13 affectscell growth and induesapop to sisintumor cell sandoverexpression of HOXC13 affects cell sand over expression of HOXC13 induces 3D colony formation[J].RSCAdv,2013,3(10):3260-3269
30. Liu YJ, Zhu Y, Yuan HX, Zhang JP, Guo JM, Lin ZM. Overexpression of HOXC11 homeobox gene in clear cell renal cell carcinoma induces cellular proliferation and is associated with poor prognosis. Tumour Biol. 2015 Apr;36(4):2821-9.
31. Rawal L, Pathak D, Sehgal N, Ali S. Transcriptional dynamics of homeobox C11 gene in water buffalo bubalus bubalis. DNA Cell Biol. 2015 Jun;34(6):400-11. doi: 10.1089/dna.2014.2737. Epub 2015 Mar 11.
32. Ali A, Creevey L, Hao Y, McCartan D, O'Gaora P, Hill A, Young L, McIlroy M. Prosaposin activates the androgen receptor and potentiates resistance to endocrine treatment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2015 Sep 4;17(1):123.
33. Liu J, Liu F, Shi Y, Tan H, Zhou L. Identification of key miRNAs and genes associated with stomach adenocarcinoma from The Cancer Genome Atlas database. FEBS Open Bio. 2018 Jan 2;8(2):279-294.
34. Procino Alfredo .lncRNA HOTAIR, HOXC11 and HOXC12 Gene Expressions are Upregulated in CaCo2 Cells Treated with P31-43 Toxic Peptide. Current Signal Transduction Therapy, 2016, 11, Pp 1-6
35. Oh JH, Lee JY, Kong KA, Kim JM, Kim MH. The histone acetylation mediated by Gcn5 regulates the Hoxc11 gene expression in MEFs. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2017 Jul 1;49(7):643-648.
36. Sun B, Hua J, Cui H, Liu H, Zhang K, Zhou H. MicroRNA-1197 downregulation inhibits proliferation and migration in human non- small cell lung cancer cells by upregulating HOXC11. Biomed Pharmacother. 2019 Sep;117:109041.
37. Yang H, Zhou L, Chen J, Su J, Shen W, Liu B, Zhou J, Yu S, Qian J. A four-gene signature for prognosis in breast cancer patients with hypermethylated IL15RA. Oncol Lett. 2019 May;17(5):4245-4254.
38. Mehrian-Shai R, Yalon M, Moshe I, Barshack I, Nass D, Jacob J, Dor C, Reichardt JK, Constantini S, Toren A. Identification of genomic aberrations in hemangioblastoma by droplet digital PCR and SNP microarray highlights novel candidate genes and pathways for pathogenesis. BMC Genomics. 2016 Jan 14;17:56.
39. Min H, Kong KA, Lee JY, Hong CP, Seo SH, Roh TY, Bae SS, Kim MH. CTCF-mediated Chromatin Loop for the Posterior Hoxc Gene Expression in MEF Cells. IUBMB Life. 2016 Jun;68(6):436-44.
40. Cui Y, Zhang C, Wang Y, Ma S, Cao W, Guan F. HOXC11 functions as a novel oncogene in human colon adenocarcinoma and kidney renal clear cell carcinoma. Life Sci. 2020 Feb 15;243:117230.
41. Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Impact of homeobox genes in gastrointestinal cancer. World J Gastroenterol. 2016 Oct 7;22(37):8247-8256.
42. 金淑清，浦予飞，裘莹，HOX基因的研究进展[J]癌症进展，2011，3，（9）：154-157