卢益芳，陈腾高
东阳市人民医院； 322100
【摘要】：目的为探究UGT1A1基因多态性与伊立替康临床用药安全性及疗效的关系，以指导晚期肠癌的个体化及精准治疗，减少毒副反应的同时达到疗效最大化。方法所有病例均来源于我院肿瘤内科住院患者，从2018.6.1至2020.6.1共收集进展期结肠癌患者65例，将UGT1A1纯突变的患者（实验组）对比UGT1A1杂合突变及野生型患者（对照组），UGT1A1纯突变的患者再分为UGTlAl*28变异体和UGTlAl*6变异体，所有患者均严格根据NCCN指南标准化使用伊立替康化疗。UGT1A1纯突变组（实验组）对比UGT1A1杂合突变和野生型患者（对照组）不良反应及疗效是否存在统计学差异；及（实验组）在UGTlAl*28变异体和UGTlAl*6变异体之间不良反应及疗效是否存在统计学差异。结果在65例患者中，UGT1A1*28野生型TA6/6有49例(75.4%)，杂合突变型TA6/7有14例(21.5%)，纯合突变型TA7/7有2例(3.1%)。UGT1A1*6野生型G/G有47例(72.3%)，杂合突变型G/A有15例(23.1%)，纯合突变型A/A有3例(4.6%)。在以上65例结直肠癌患者中，UGT1A1基因启动子区28位点，TA6/6、TA6/7和TA7/7型，发生3级以上腹泻者分别为8.2%、37.5%；发生3级以上中性粒细胞减少者分别为28.6%、62.5%。UGT1A1基因启动子区6位点，G/G、G/A和A/A型，发生3级以上腹泻者分别为12.8%、44.4%；发生3级以上中性粒细胞减少者分别为14.9%、22.2%。各组之间疗效无统计学差异。结论 因此，UGT1A1基因型的检测对伊立替康相关的不良反应有一定的预测作用，可提高用药安全性，在临床用药中起到了指导作用。
【关键词】：UGT1A1；基因多样性；伊立替康；临床用药；安全性；疗效
据相关研究显示，UGTlAl基因纯合突变患者伊立替康疗效较好，从其药物代谢途径可以看出，UGTIAl基因突变能够导致伊立替康在体内的活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的浓度显著升高，相应毒效增加后其疗效也会随之增加。然而，针对UGT1A1纯突变的患者使用伊立替康，评估不良反应及疗效与UGT1A1杂合突变及野生型患者是否存在统计学差异，我们查找文献后可以发现，这方面仍缺乏科学、严谨的前瞻性RCT实验。基于此，本文以对比试验的方法，对UGT1A1基因多态性与伊立替康临床用药安全性及疗效的关系进行探讨。研究中选取2018.6.1至2020.6.1共收集进展期结肠癌患者65例为研究对象，具体研究内容如下：
1一般资料和方法
1.1一般资料
从2018.6.1至2020.6.1共收集进展期结肠癌患者65例。UGT1A1*6GG，GA和AA基因型分别有6、5和2例，UGT1A1*28TA6/6.TA6/7和TA7/7基因型分别有18、4和3例，其中6例发生3～4级迟发性腹泻，7例发生3～4级中性粒细胞减少，其中UGT1A1*6AA2例均出现3～4级迟发性腹泻，UGT1A1*28TA6/7和TA7/7基因型有5例发生3～4级中性粒细胞减少，以上数据初步反应UGT1A1突变型与药物不良反应相关性。
1.2方法
本文为前瞻性、观察性的临床研究，根据随机法分为两个大组，分为实验组（UGT1A1纯突变型组）和对照组（UGT1A1杂合突变及野生型组），其入组的所有患者进行UGT1A1检测，若存在纯突变则进入实验组，野生型患者进入对照组。所有的患者根据NCCN指南标准化治疗：1.伊立替康180mg/m2＋5-FU400mg/m2+LV400mg/m2，第一天，然后5-FU1200mg/m2*2天持续静脉输注，每2周重复；或2.伊立替康200mg/m2＋卡培他滨片850-1250mg/m2*14d，每3周。
1.3研究指标
观察指标主要3个方面：1、UGT1A1*28基因多态性分布情况；2、患者UGT1A1基因型与不良反应的情况；UGT1A1基因多态性与疗效的关系。
1.4统计学方法
运用SPSS19.0统计软件包进行统计分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，比较采用卡方检验或者秩和检验（根据其是否正态分布等情况）。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1UGT1A1*28基因多态性分布情况
在本组研究中，野生型TA6/649例，占比达到75.4%，杂合型突变型TA6/7是14例，占比达到21.5%，纯合突变型TA7/72例，占比达到3.1%。统计数据如下图1所示。
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2.2患者UGT1A1基因型与不良反应的情况
UGT1A1*6GG,GA和AA基因型分别有6、5和2例，UGT1A1*28TA６/6.TA6/７和TA7/7基因型分别有18、4和3例，其中6例发生3～4级迟发性腹泻，7例发生3～4级中性粒细胞减少，其中UGT1A1*6AA 2例均出现3～4级迟发性腹泻，UGT1A1*28 TA6/7和TA7/7基因型有5例发生3～ 4级中性粒细胞减少。
3讨论
因进展期结直肠癌患者若存在UGT1A1纯突变，则骨髓抑制及胃肠道反应明显增加，甚至可能危及生命。因此，美国FDA要求伊立替康的标签上加入警示，建议在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1突变。然而针对结直肠癌患者因UGT1A1多态性与使用伊立替康的不良反应及疗效缺乏相关的RCT实验，仍缺乏设计科学、严谨的前瞻性临床研究报告。故我们提出了“UGT1A1基因多态性和伊立替康不良反应及疗效的相关性分析”的理念，对比UGT1A1纯突变和杂合突变、野生型的患者使用伊立替康在不良反应及疗效上是否存在统计学差异，以指导今后进展期肠癌患者的个体化治疗，延长患者生存期。
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