韩敏1，陆燕1，俞张杰2，徐步云3，彭放3
1.绍兴市人民医院 影像科，浙江省绍兴 312000；2.绍兴文理学院医学院，浙江省绍兴 312000；3.绍兴市人民医院 心内科，浙江省绍兴 312000
摘 要 目的 探讨红参麦冬提取物对急性心肌梗死择期 PCI患者术后对比剂肾病的保护作用。方法 根据入选标准，将 80 例符合标准的急性心肌梗死患者按1：1采用随机数表法分成对照组与试验组。入选患者入院后常规给予抗血小板、抗凝、抗心绞痛、调脂治疗及水化治疗。试验组在对照组常规治疗的基础上，于入院起至术后3天予加红参麦冬提取物（100ml静滴 qd）。术中造影剂采用碘比醇注射液。于入院时、PCI 术前当天、术后第 24h、72h分别抽取空腹静脉血进行血清肌酐(Scr)以及MDA、SOD的测定，从而评估患者PCI前后肾功能变化。结果 两组患者进行对比时，试验组在术后24、72小时，比对照组有更低的肌酐水平以及更高的eGFR (P<0.05)；同时试验组具有更高的SOD水平以及更低的MDA水平(P<0.05)。对照组4例患者出现CIN（10%），试验组无CIN发生，两者无统计学差异，但试验组CIN发病率倾向于减少（P=0.12）。结论 试验组与对照组相比，红参麦冬提取物有助于降低急性心肌梗死择期PCI围术期的血清肌酐水平，维持肾小球滤过率，减少氧化应激水平，有利于减少造影剂肾病的发生。
关键词 红参麦冬提取物；急性心肌梗死；PCI术后；对比剂肾病
基金项目：正大青春宝心脑血管病科研专项（2018ZYC-A106）
通讯作者：彭放，Tel：13357582916；E-mail：sxrmyypf@126.com
对比剂肾病（Contrast induced nephropathy, CIN）是指在排除其他原因后,使用造影剂后72小时内, 血清肌酐（Serum creatinine, Scr）水平升高超过基础值的25%或绝对值升高>44.2umol/L。[1-3] 近年来，随着造影剂越来越多的用于各种疾病的诊断及介入治疗，CIN的发病率逐渐升高,并且已成为经皮冠状动脉介入术（Percucaneous coronary intervention, PCI）的常见并发症。PCI术后CIN的发生率高达5-25%，成为住院患者发生继发性肾功能不全的主要原因之一。[4,5] 尤其对于急性心肌梗死的患者，由于炎症应激状态，PCI术后CIN的发病率尤为常见。然而,CIN的具体发病机制仍不十分清楚，且临床上尚无确切有效的治疗措施，目前采取的主要措施以术前预防为主,包括术前、术后的充分水化、减少造影剂的用量等。[6,7] 但上述预防方法尚未被证明可减少患者的病死率或透析率。在西方医学防治对比剂肾病面临一系列困难的情况下, 中国传统医学发挥了重要作用。之前在我们的研究中已发现血府逐瘀汤可以有效抑制造影剂使用后的氧化应激反应，进而减少术后Scr升高。[8] 红参麦冬提取物具有活血化瘀功效的，能有效改善微循环，同时具有改善氧化应激功效，因此我们推测红参麦冬提取物同样应具有肾脏保护作用，在急性心肌梗死择期PCI的围术期具有预防CIN的作用。
1.资料与方法
1.1研究对象的入选与剔除:
选取我院80例急性心肌梗死且拟行择期PCI手术的患者为研究对象。
入选标准:（1）临床表现为胸骨后或左胸部持续疼痛超过30 分钟以上，休息或含服硝酸甘油片多不能缓解，且常伴有呼吸困难、恶心呕吐等;（2）心电图:ST段抬高性心肌梗死心电图呈动态演变，或表现为相邻两个或更多导联ST段抬高在肢体导联≥0.1 mV，胸导联≥0.2mV，伴或不伴病理性 Q 波（超急性期心电图可表现为异常高大的T波）；非 ST 段抬高性心肌梗死表现为 ST 段的动态演变（≥0.1 mV的抬高或压低）；（3）血清心肌肌钙蛋白和酶水平呈动态变化；（4）发病时间大于1天；（5）年龄大于40周岁，小于80周岁；（6）受试者均知情同意、自愿参加本研究。
排除标准：非心肌梗死患者，非择期 PCI 患者，存在红参麦冬注射液的使用禁忌症，入院时存在肾功能不全，年龄小于40 周岁，大于80 周岁;受试者均知情不同意、不自愿参加本研究。
1.2 分组与治疗
将 80 例符合标准的急性心肌梗死患者按1：1采用随机数表法分成2组:对照组与试验组。入选患者入院后常规给予抗血小板（阿司匹林100mg qd，氯吡格雷75mg qd）、抗凝（低分子肝素）、 抗心绞痛（单硝酸异山梨酯20mg bid）、调脂（阿托伐他汀20mg qn）治疗及水化治疗（使用造影剂前、后8小时给予1ml/kg·h的静脉生理盐水水化）。试验组在对照组常规治疗的基础上，于入院起至术后3天予加红参麦冬提取物（100ml静滴 qd）。术中造影剂采用碘比醇注射液（UERBET，France）。
1.3 观察指标
(1)血清肌酐(Scr)的测定:于入院时、PCI 术前当天、术后第 24h、72h分别抽取空腹静脉血5ml，使用本院生化室的OLYMPUS AU2700自动生化仪进行血清肌酐(Scr)的测定。(2)丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的测定：两组患者于入院时、PCI术前当天及术后第24h及72h采取静脉血10ml,弃取前2ml，留取8mL将血样缓慢注入预冷的备有10%EDTA2Na 30μL和抑肽酶 40μL 的玻璃管中混匀抗凝，离心后吸取上清血浆置于-70℃冰箱保存，直至进行 MDA、SOD 的测定，检测按药盒说明对上述指标进行检测。检测人员对患者分组及实验方案采用盲法。
1.4相关定义
肾小球滤过率估测值(eGFR)采用适合中国人的改良MDRD公式进行算:eGFR(ml.min -1·1.73-2) = 175×SCr (mg/dl)-1.154×年龄-0.203×0.79女性)。(4)CIN 的定义及诊断根据术前的基础血清肌酐(Scr)及术后72h内Scr判断患者是否发生CIN。CIN定义为血管内注射对比剂后72h内，除外其他因素SCr水平升高0.5 mg/dl(44. 2μmol/L)或较基础值升高25%。
1.5统计学处理
采用 SPSS19.0 统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间计量资料采用t检验，计数资料采用百分比进行表示，组间比较采用卡方分析或Fisher精确检验，P<0.05为有统计学差异。
2.结果
2.1基线资料
纳入患者平均年龄为65岁，54%患者为男性，高血压患病率为60%，糖尿病患病率为20%，平均造影剂用量为33ml。两组患者在基线特征上无具有统计学差异，具体见表1.
2.2 两组PCI前后血液参数变化
两组患者基线肾功能水平、SOD以及MDA水平无统计学差异。在术后24小时及72小时，与基线相比，对照组患者血肌酐水平升高，而eGFR基线水平明显下（P<0.05）。对于试验组，在术后24小时及72小时，与基线相比，血肌酐水平及eGFR无明显差异。当两组患者进行对比时，试验组在术后24、72小时，比对照组有更低的肌酐水平以及更高的eGFR (P<0.05)。见表2。相似的，在术后24小时及72小时，与基线相比，对照组患者SOD明显下降，MDA明显升高。而对于试验组，在术后24小时及72小时，与基线相比，SOD、MDA均未见明显差异。两组进行对比可发现试验组具有更高的SOD水平以及更低的MDA水平。SOD及MDA水平见表3。
2．3 术后CIN的发病率
对照组4例患者出现CIN（10%），试验组无CIN发生，两者无统计学差异，但试验组CIN发病率倾向于减少（P=0.12）。
.png)
.png)
3.讨论
本研究首次证实了红参麦冬提取物在急性心肌梗死择期PCI围术期预防CIN中的作用：有助于术后降低Scr，维持eGFR水平，并有助于降低SOD水平，升高MDA水平，两者均为氧化应激的重要标记物。
CIN的发生与发展与多种因素相关，包括：肾脏血流量下降，肾小管微栓塞，氧化应激，造影剂直接毒性作用等。[9-11]其中氧化应激的作用尤为重要，有研究证实，造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用与氧自由基以及炎症因子明显相关。[12，13] Gong等人的研究发现减少氧化应激水平有助于减少CIN的发生率。[14]采用传统的预防CIN的方式，例如水化治疗可明显改善氧化应激相关参数。Buyuklu等人同样证实减少氧化应激有助于减少CIN的发病率，并且患病组MDA水平明显升高，而SOD以及谷胱甘肽水平明显下降。[15] Ozturk等人在组织病理学的角度进一步证实了氧化应激在CIN中的作用。[16] 综上所述，CIN的病因多样，目前具体病因仍未完全阐明，但氧化应激是CIN的重要病理生理机制。
目前,水化疗法被公认为预防CIN的主要措施，水化疗法主要通过纠正亚临床脱水，降低造影剂的黏滞性及其造成的高渗状态，对抗肾素-血管紧张素系统的作用，减少球管反馈,减缓肾脏血管的收缩，增加尿量防治肾小管的阻塞、减少缩血管物质的生成，减轻肾脏髓质的缺血，并可以减小造影剂对肾小管上皮细胞的毒性。[17] 但PCI术后的CIN发病率仍较高，并且水化治疗无法减少氧自由基生成。[18]由于造影剂可引起一系列氧化应激反应，因此很多抗氧化应激药物在CIN中的应用备受研究者们关注，包括碳酸氢钠，N-乙酰半胱氨酸以及他汀等药物。然而，碳酸氢钠在CIN中的应用主要在动物实验中证实，并未在人体试验中证实。N-乙酰半胱氨酸虽然有助于减少术后Scr，但并不能减少CIN发生。相似的他汀类药物在CIN中的作用在各个研究中也充满争议。[19]
红参麦冬提取物是中医学中重要的药物，有助于改善微循环，减少血流瘀滞。既往研究发现红参麦冬提取物有助于减少氧化应激反应，因此我们推测该药物可能可以通过减少氧化应激反应进而减少CIN的发生。由于急性心肌梗死的患者内皮功能受损，炎症反应失衡，是PCI围术期发生CIN的高危人群，我们研究发现，在急性心肌梗死择期PCI围术期使用红参麦冬提取物升高SOD，减少MDA，进而改善血肌酐以及eGFR水平。本研究结果作为目前现有的防治措施的补充治疗，有助于预防急性心肌梗死择期PCI围术期的CIN。
本研究存在以下几点不足：1）本研究样本量偏少，由于CIN的发生率不高，统计效能不足，未能明确证实红参麦冬提取物可减少围术期CIN的发生率，但本研究的研究结果可作为进一步开展大样本研究的理论基础；2）本研究仅为临床研究，并未证实红参麦冬提取物减少氧化应激以及CIN的具体机制；3）本研究仅从氧化应激角度出发，研究了红参麦冬提取物预防CIN的作用，并未对其他机制进行研究。
4.结论
与对照组相比，红参麦冬提取物有助于降低急性心肌梗死择期PCI围术期的血清肌酐水平，维持肾小球滤过率，减少氧化应激水平，有利于减少造影剂肾病的发生。
参考文献
[1]M. Watanabe, Y. Saito, K. Aonuma et al., “Prediction of contrast-induced nephropathy by the serum creatinine level on the day following cardiac catheterization,” Journal of Cardiology, vol. 68, no. 5, pp. 412–418, 2015.
[2]J. Golshahi, H. Nasri, M. Gharipour et al., “Contrast-induced nephropathy: a literature review,” Journal of Neph- ropatathology, vol. 3, no. 2, pp. 51–56, 2014.
[3]I. Gul, M. Zungur, A. Tastan et al., “The importance of contrast volume/glomerular filtration rate ratio in contrast- induced nephropathy patients after transcatheter aortic valve implantation,” Cardiorenal Medicine, vol. 5, no. 1, pp. 31–39, 2015.
[4]M. T. James, W. A. Ghali, M. Tonelli et al., “Acute kidney injury following coronary angiography is associated with a long-term decline in kidney function,” Kidney International, vol. 78, no. 8, pp. 803–809, 2010.
[5]A. Kaya, A. Karata ?s, Y. Kaya, H. Du ?g ?erog ?lu, S. Dereli, and A. Bayramog ?lu, “A new and simple risk predictor of contrast- induced nephropathy in patients undergoing primary per- cutaneous coronary intervention: TIMI risk index,” Cardi- ology Research and Practice, vol. 2018, Article ID 5908215, 6 pages, 2018.
[6]A. Putzu, M. Boscolo Berto, A. Belletti et al., “Prevention of contrast-induced acute kidney injury by furosemide with matched hydration in patients undergoing interventional procedures,” JACC: Cardiovascular Interventions, vol. 10, no. 4, pp. 355–363, 2017.
[7]G. Chalikias, I. Drosos, and D. N. Tziakas, “Prevention of contrast-induced acute kidney injury: an update,” Cardio- vascular Drugs and Therapy, vol. 30, no. 5, pp. 515–524, 2016.
[8]Jingjing Z, Huahua L, Buyun X, et al., “The role of Xuefu Zhuyu decoction in prevention of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention,”?EEvidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2020: 5419016.
[9]G. Gu, Y. Zhang, R. Lu et al., “Additional furosemide treatment beyond saline hydration for the prevention of contrast-induced nephropathy: a meta-analysis of random- ized controlled trials,” International Journal of Clinical and Experimental Medicine, vol. 8, no. 1, pp. 387–394, 2015. ?
[10]R. Nicola, K. W. Shaqdan, K. Aran, M. Mansouri, A. Singh, and H. H. Abujudeh, “Contrast-induced nephropathy: identifying the risks, choosing the right agent, and reviewing effective prevention and management methods,” Current Problems in Diagnostic Radiology, vol. 44, no. 6, pp. 501–504, 2015. ?
[11]A. Aurelio and A. Durante, “Contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary interventions: pathogenesis, risk factors, outcome, prevention and treatment,” Cardiology, vol. 128, no. 1, pp. 62–72, 2014. ?
[12]A. Bo ?rek?i, M. Gu ?r, C. Tu ?rkog ?lu et al., “Oxidative stress and paraoxonase 1 activity predict contrast-induced nephropathy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention,” Angiology, vol. 66, no. 4, pp. 339–345, 2015. ?
[13]D. Onk, O. A. Onk, K. Turkmen et al., “Melatonin attenuates contrast-induced nephropathy in diabetic rats: the role of interleukin-33 and oxidative stress,” Mediators of Inflam- mation, vol. 2016, Article ID 9050828, 10 pages, 2016. ?
[14]X. Gong, Y. Duan, J. Zheng et al., “Nephroprotective effects of N-acetylcysteine amide against contrast-induced nephropa- thy through upregulating thioredoxin-1, inhibiting ASK1/ p38MAPK pathway, and suppressing oxidative stress and apoptosis in rats,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID 8715185, 2016. ?
[15]M. Buyuklu, F. M. Kandemir, M. Ozkaraca et al., “Protective effect of curcumin against contrast induced nephropathy in rat kidney: what is happening to oxidative stress, inflam- mation, autophagy and apoptosis?” European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 18, no. 4, pp. 461–470, 2014.
[16]O. Ozturk, H. A. Eroglu, S. Ustebay, M. Kuzucu, and Y. Adali, “An experimental study on the preventive effects of N-acetyl cysteine and ozone treatment against contrast-induced ne- phropathy,” Acta Cirurgica Brasileira, vol. 33, no. 6, pp. 508–517, 2018.
[17]M. Liu, Y. He, B. Jiang et al., “Association between serum uric acid leveland metabolic syndrome and its sex difference in a Chinese community elderly population,” International Jour- nal of Endocrinology, vol. 121, pp. 489–492, 2014.
[18]A. Assareh, S. Yazdankhah, S. Majidi et al., “Contrast induced nephropathy among patients with normal renal function undergoing coronary angiography,” Journal of Renal Injury Prevention, vol. 5, no. 1, pp. 21–24, 2016.
[19]C. Mamoulakis, K. Tsarouhas, I. Fragkiadoulaki et al., “Contrast-induced nephropathy: basic concepts, pathophys- iological implications and prevention strategies,” Pharma- cology & Therapeutics, vol. 180, pp. 99–112, 2017.