于竹芹 汪贯习 周春丽 于东
青岛大学医学院松山医院，青岛 266021
[摘要]骨质疏松症是一种以骨量减少、脆性增加为主要特征的疾病，发病率与年龄密切相关，最大的危害是骨折风险增加。随着人口老龄化，骨质疏松症将会是影响老年人健康生活的最主要因素之一。根据目前研究进展，本文分别在中、西医层面对骨质疏松症的研究进展做一综述，为骨质疏松症的防治提供参考资料。
[关键词] 骨质疏松，骨折，骨折愈合，辨证论治
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1885年，Pommer首先提出骨质疏松症（Osteoporosis，OP）的概念，并解释为是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松症是与年龄息息相关的骨骼疾病，它是影响中老年人生活质量的重要原因。目前我国65岁以上人口近1.4亿（约占总人口的10.1%），而老年人骨质疏松患病率约为36% [2]。骨折是骨质疏松后的严重后，据估算目前我国骨质疏松症患者近7000万，每年发生骨质疏松性骨折达260万人次。现骨质疏松症已经跃居中国第四大常见慢性疾病。
1 中医对骨质疏松的认识
中医古籍中没有骨质疏松具体词汇的记载，但对骨质疏松的认识由来已久，称为骨极、骨枯或骨痿。《千金要方》曰：“骨极者，主骨也，肾应骨，骨与肾合，若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹脑髓酸”。这与临床骨质疏松的表现一致[3]。《素问·痿论》指出:肾主身之骨髓…...，骨枯而髓减，发为骨痿。说明骨痿是骨枯髓减所致，是骨质疏松中较严重的一种。中医认为，肾主骨，肾的阴阳失调，精亏气虚是骨质疏松的根源，其他脏腑也会影响肾的功能，从而间接影响骨的生长、发育。
1.1 病因
1.1.1 肾虚为主要病因 中医认为，肾为先天之本，藏精而主骨生髓。《医经精义》记载：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，肾之所合也；髓者，肾精所生，精足则髓足；髓在骨内，髓足者则骨强”。《不居集》曰：“诸般腰痛皆属肾虚，......腰肢矮弱，身体疲倦，脚膝酸软，脉或大或细，痛亦隐隐而不甚，是其候”。中医肾虚导致的症候与骨质疏松基本相似。孙思邈在《备急千金要方·骨极》曰：“骨极者，主肾也，肾应骨，骨与肾合......若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利”。更加明确了骨极即骨质疏松主要病因是肾病。
1.1.2 脾虚为重要因素 肾为先天之本，脾为后天之本。《脾胃论》曰：“脾病则下流乘肾...... 是为骨蚀，令人骨髓空虚”。脾在体合肉主四肢，化生水谷精微以滋先天，先天需要后天的滋养以藏精壮髓。脾虚则水谷精微化生不足，不能滋养先天，导致先天之精失养而精亏骨痿。
1.1.3 肝血虚 《素问·阴阳论应象大论》：“肾生骨髓，髓生肝”。《寿世保元》指出：“痿者，……此症属血虚”。说明肝导致痿症是血虚的缘故。《灵枢·本神》：“肝藏血，血舍魂，肝气虚则恐......恐惧不解则伤精，精伤则骨酸痿厥”。所以，肝肾本同源，精血互生，肝有疾会导致血不化精，精伤则髓空骨痿。
1.1.4少阳经枢转不利 《内经》曰：“胆足少阳之脉......是主骨所生病者，头痛颔痛......胸胁肋髀膝外至胫绝骨外踝前及诸节皆痛......”。胆为中正之官，决断出焉，凡十一脏皆取决于胆。胆经是主骨所生病者，胆经的盛衰及生理功能正常与否是影响骨质疏松的重要因素。
1.2 病机
人是一个阴阳调和的整体，由独立的阴阳调和的五脏六腑融合而来。五脏出现阴阳失调，人体自然就会有病态的外在表现。
1.2.1 ①肾阴阳失调。阴虚阳亢是主要病机，肾阴不能制约肾阳，火热内盛，更耗肾中精气，肾精无所充，则髓自虚而不能养骨；《素问·痿论篇》记载：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。肾者水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”。肾水不足，火热耗阴，精亏髓空导致骨质疏松。②肾阴阳俱衰。年老、久病等导致肾精不足，精亏髓少，骨失所养便会使骨质。
1.2.2 脾为化生气血源泉。脾失运化，气血乏源，导致后天不足而髓海失养，髓空骨枯。脾又主湿，脾虚生湿，聚湿为痰，痰阻脉络则为瘀，亦可致痹。
1.2.3 肝肾同源。肝病及肾也是引起骨质疏松的重要病机；肝藏血，精血互生，血虚则精亏，精亏则骨痿。血虚属阴虚，阴虚能生热，热则筋弛，步履艰难，而手足软弱，此乃血气两虚。
1.2.4 少阳为枢，人体的精微化生疏泄要依靠少阳枢纽作用，枢转不利是主要病机，六经之气血需要通过少阳下传于肾，少阳枢转不利，肾精无所化生，则导致筋弱骨痿。
1.3 治则治法
骨质疏松症以“虚”为主要特征，治疗上应根据《黄帝内经》：“肾藏精，主骨，生髓”为指导原则，根据具体证型特点，辨证施治。坚持长期、持续调理，使肾精有所藏，髓有所长，则骨为之强。中医学文献中按骨质疏松症主要临床表现，中医学中相近的病症有骨痿，见于没有明显的临床表现，或仅感觉腰背酸软无力的骨质疏松患者(“腰背不举，骨枯而髓减”)；骨痹，症见“腰背疼痛，全身骨痛，身重、四肢沉重难举”的患者。根据中医药 “肾主骨”，“脾主肌肉”及“气血不通则痛” 的理论，治疗骨质疏松症以补肾益精、健脾益气、活血祛瘀为基本治法。中药治疗骨质疏松症多以改善症状为主，经临床证明有效的中成药可按病情选用。可能改善本病证侯的,且药物有效成分较明确的中成药主要包括骨碎补总黄铜，淫羊藿苷[4]和人工虎骨粉。
此外，中药古方青娥丸、六味地黄丸、左归丸、右归丸及 CFDA 批准具有改善骨质疏松症侯的中成药临床上均可根据中医辨证施治的原则运用。根据 2015年12月CFDA发布的《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》，中药可以与钙剂和维生素D联用[5]。
2 西医对骨质疏松的认识
骨质疏松症最大危害就是骨强度降低而增加骨折的风险，严重影响患者骨骼正常生理功能以及生活质量[6]。骨质疏松症按照病因可分为原发性和继发性，原发性骨质疏松的分类包括绝经后骨质疏松症（I型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症。雌激素可以影响骨代谢，绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5~10年内。老年人性激素减少及衰老过程中，营养吸收能力下降，老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松。特发性骨质疏松症的病因目前仍未明确，主要发生在青少年 [7]。继发性骨质疏松症主要由影响骨代谢的疾病和药物所致，是由任何影响骨代谢的疾病或药物及其他明确病因导致的骨质疏松。
2.1 病因
发生骨质疏松症的根本原因是骨形成与骨吸收之间的动态平衡遭到破坏，表现为破骨细胞数量/活性增加、成骨细胞数量/活性减少或两者的同时发生[8]。
2.1.1原发性骨质疏松：主要与性激素缺乏，年龄和基因有关，其中雌性激素缺乏是绝经后骨质疏松的主要原因；各类激素分泌紊乱、体内合成维生素D能力下降和小肠钙吸收功能下降是老年性骨质疏松主要病因；遗传基因是特发性骨质疏松的主要病因。
2. 1. 2继发性骨质疏松：由一些特定的疾病或者药物引发，涉及到钙、性激素、维生素D的失衡等。主要是长期使用皮质类固醇等，性腺机能减退，甲状旁腺功能亢进，慢性肝病，炎症性疾病，维生素D缺乏，肾结石，心血管疾病，糖尿病，痴呆等因素导致[9]。
2.2 病理机制
2.2.1 骨细胞层面：骨重建主要由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等骨骼基本细胞单位（BMU）完成。成骨细胞分泌富含蛋白质的骨基质，经数周乃至数月后，羟基磷灰石沉积于骨基质上完成矿化[10]。破骨细胞是骨吸收的主要功能细胞。骨蛋白酶素（Osteoproteinase）是RANKL的诱饵受体，可阻止RANKL与RANKR体结合，从而防止骨骼过度吸收。
2.2.2 老年性骨质疏松症：与年龄增长后各类激素分泌紊乱（如性激素、甲状旁腺激素和降钙素等）、体内合成维生素D能力下降、小肠钙吸收功能下降、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）分泌增加、活动减少等有关。
①激素分泌紊乱：老年人性激素结合球蛋白持续增加会使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，导致体内的活性氧类（ROS）堆积促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡从而使骨形成减少；甲状旁腺激素（PTH）分泌减少，PTH通常是钙稳态的主要调节阀，主要作用于肾脏和骨[11]。事实上，前成骨细胞前体和前成骨细胞上有PTH的受体，从而诱导前成骨细胞分化为成骨细胞[12]；降钙素（Calcitonin）分泌减少，降钙素可以抑制骨吸收，又能抑制骨自溶作用，使骨髓释放钙减少，还可以抑制骨盐溶解转移和骨基质分解，提高骨重建率，还可以拮抗甲状旁腺激素对骨骼的作用。
②小肠吸收功能下降及体内合成维生素D能力下降：当血钙浓度低时，诱导甲状旁腺激素分泌，使骨吸收减少；1,25双羟维生素D[1,25(OH)2D]可以促进小肠对钙的吸收以及肾小管对钙的重吸收功能，从而维持血钙浓度。另外，维生素D还可以直接作用于成骨细胞和细胞核上的反应体，调控降钙素、成纤维成长因子3、和I型胶原蛋白等多种蛋白的表达，从而调控骨转化与矿化。随着年龄增长，小肠吸收功能下降，维生素D获取不足，便会使骨矿化受到影响。
③过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）分泌增加：该基因为遗传易感基因之一，是脂肪形成的重要转录因子，其分泌与年龄成正相关。研究证明，PPARγ2内源性活化配体可能通过激活基因转录活性，调高 PPARγ2基因表达，抑制成骨细胞成骨标记物基因的表达，从而抑制成骨细胞形成。
2.2.3 绝经后的骨质疏松症：是由体内激素变化导致，最主要的就是雌激素水平降低。
①氧化应激：氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，蛋白酶分泌增加并产生大量氧化中间产物。氧化应激是导致衰老和疾病的一个重要因素[13-14]。Sur等[15]强调了氧化应激在骨质疏松发生发展过程中的重要性。绝经后女性体内雌激素减少，抗氧化作用降低，从而导致ROS生成增加，ROS促进破骨细胞生成，抑制成骨细胞的成骨作用，使骨质下降。
②骨保护素降低：雌激素分泌减少，直接导致成骨细胞合成减少，骨保护素（Osteoprotegerin, OPG）分泌降低，与RANKL的结合率下降，RANKL与RANKR的结率上升，破骨细胞数量和活性上升，最终使骨吸收增加，骨代谢负平衡。Park等[16]认为，雌激素减少同样会降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼类似于废用性骨丢失的病理变化。
2.2.4 继发性骨质疏松症：其主要因疾病和药物等引起。
①糖尿病：高血糖通过糖基化终末产物（AGEs）促进TNF-α、IL-6的合成、分泌，增加破骨细胞活性，从而促进骨吸收[17]。成骨细胞膜上存在着胰岛素受体，胰岛素与成骨细胞表面的胰岛素受体结合，促进细胞内氨基酸蓄积以及骨基质、骨胶原的合成、分泌。因此，胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗可影响成骨细胞活性，引起骨矿化障碍、骨形成和转换受阻[18]。
②甲亢：临床上10％以上甲亢患者伴骨质疏松[19]。甲状腺激素主要是通过三碘甲状腺氨酸（T3）与甲状腺素核受体家族相结合而发挥其细胞效应。甲状腺激素对骨的影响主要通过直接与成骨细胞核受体和膜受体结合而发挥细胞效应。T3通过细胞因子（尤其是ILs）的介导作用，促进破骨细胞的形成和分泌，并增加破骨细胞的活性。另外，PTH可直接作用于破骨细胞上的受体，抑制骨的重吸收。
③其他内分泌代谢性疾病：如Addison病、Cushing病等，主要是糖皮质激素紊乱，高剂量激素使肠跨膜钙离子转运载体活性降低，钙离子结合蛋白合成障碍；刺激PTH分泌增加，使1,25(OH)2D3降解加速，肠钙吸收障碍；激活破骨细胞，促进骨吸收，使骨量丢失而继发骨质疏松症。其次，激素可直接抑制成骨细胞的成熟与功能，加快成骨细胞的凋亡；还可以抑制胰岛素样生长因子在成骨细胞表面的表达，降低骨的转换率[20]。
④炎性疾病：滑膜细胞和活化T细胞能够分泌RANKL，牙周炎及系统性红斑狼疮等具备炎性特征的疾病可能通过ILs、TNF、CRP等多种因子影响骨转换率[21]。
⑤常见药物：主要有糖皮质激素，抗癫痫药、甲状腺激素、肝素等。分别主要影响钙的吸收，血钙浓度，成骨细胞和破骨细胞活性以及脂蛋白K1的摄取来影响骨骼质量。
2.2.5 特发性骨质疏松：分为特发性青少年骨质疏松症以及特发性成年骨质疏松[22]。是罕见的自限性疾病，多有家族遗传史。目前其病理机制尚不明确，多与遗传基因有关[23]。
2.3 临床表现 骨质疏松初期一般患者无明显症状，随着病情的恶化，骨量减低及骨质微破坏，患者会逐渐出现临床症状。骨质疏松症患者可出现腰背疼痛或全身骨痛疼痛、脊柱畸形、骨折、患者心理压力大，活动类型受限[24]。
2.4 防治原则
目前，对于骨质疏松症总的治疗目的就是减少骨质疏松症的临床症状及其并发症发生机率，提高患者生活质量。骨质疏松症诊断的金标准依然是骨密度（BMD）检查[25]。双能X射线吸收测量法是目前应用最广泛的测量BMD和评估骨折风险的方法。
骨质疏松症的主要防治目标包括改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。骨质疏松症初级预防：指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者，应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折；骨质疏松症二级预防和治疗：指已有骨质疏松症或已发生过脆性骨折，防治目的是避免发生骨折或再次骨折[26]。
骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。
2.4.1基础措施
包括调整生活方式和骨健康基本补充剂。
① 调整生活方式：保持健康的生活方式，包括加强营养，均衡膳食；规律运动，防止跌倒；充足日照；戒烟、限酒；避免过量饮用咖啡及碳酸饮料；尽量避免或少用影响骨代谢的药物。
② 骨健康基本补充剂：补充钙和维生素D为骨质疏松症预防和治疗的基本措施。
2.4.2 抗骨质疏松药物
抗骨质疏松药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及其他机制类药物。
适应证：经DXA检测骨密度确诊为骨质疏松症的患者；已经发生过椎体或髋部脆性骨折者；低骨量但具有高骨折风险或发生过某些部位(肱骨上段、前臂远端或骨盆）脆性骨折的患者。
① 骨吸收抑制剂：常用的有双膦酸盐、降钙素、雌激素等。
② 骨形成促进剂：特立帕肽是甲状旁腺激素类似物。间断小剂量使用能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折的发生风险[27]。
③ 其他机制类药物：有活性维生素D及其类似物、维生素K2类、锶盐等。
2.4.3 使用抗骨质疏松药物临床关注问题
关于疗程的建议：抗骨质疏松症药物疗程应个体化，所有治疗应至少坚持1年，一般为3-5 年。建议双膦酸盐治疗3-5年后需考虑药物假期。
⑴关于骨折后应用抗骨质疏松药物：骨质疏松性骨折后应重视积极给予抗骨质疏松药物治疗，包括骨吸收抑制剂或骨形成促进剂等。
⑵抗骨质疏松药物联合和序贯治疗：
①同时联合方案：维生素D及钙剂作为基础治疗的药物，可与骨形成促进剂或骨吸收抑制剂或联合使用。但不建议联合应用相同作用机制的药物。
②序贯联合方案：某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时以及骨形成促进剂达到疗程时，此类药物停药后应序贯治疗。
3 康复治疗
①运动疗法：运动疗法简单实用，不仅可增强肌力与肌耐力，改善平衡、协调性与步行能力，还可改善骨密度、维持骨结构，降低跌倒与脆性骨折风险等。运动疗法需遵循个体化、循序渐进、长期坚持的原则。
② 物理因子疗法：脉冲电磁场、体外冲击波、全身振动、紫外线等物理因子治疗可增加骨量；超短波、微波、中频脉冲等治疗可减轻疼痛；对骨质疏松性骨折或者骨折延迟愈合可选择低强度脉冲超声波、体外冲击波等治疗以促进骨折愈合。
③作业疗法：主要是针对骨质疏松症患者的康复宣教为主，包括指导患者正确的姿势，改变不良生活习惯，提高安全性。
④康复工程：行动不方便者借助助行架等辅助器具，减少跌倒发生。此外，可进行适当的环境改造，如浴室增加扶手，将楼梯改为坡道等， 以增加安全性。
4 存在问题和展望
随着中医药的发展，中药治疗骨折研究不断深入，探讨分子水平机制的研究也在不断进步，会使中医中药更直观化的解释其功效。但中医思想与现代医学研究还是存在许多隔阂，如通过中药现代药理学研究来说明汤剂的作用，是把中药分开来看，根据目前所掌握的药理知识说明其作用，未免会太过于关注单一的生长因子、微量元素和钙离子等方面，而背离中医整体观念与中药配伍的原则，失去研究方向和意义。今后还需要在多领域、全方位的对中医理论进行深入研究，在不失中医理论原则的前体下把中医更直观的展现出来。
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